HAYVAN EMBRİYOLOJİSİ ÇIKMIŞ SINAV SORULARI

ANA SAYFA

HAYVAN EMBRİYOLOJİSİ

-Embriyoloji nedir?
Canlının geçirdiği evreler nedir?
-Dişi ve erkek eşey hücrelerinin oluşumunu anlatınız.(spermatogenezis,ovogenezis)
-Zigotun oluşumu.
-Genel olarak canlıdaki zygote'dan sonraki değişmeler.
-Plasenta nedir? çeşitleri nelerdir?
-Mezoderm nasıl oluşur? kısımları nelerdir? kısımlarından neler oluşur?
-Hayvanlara göre plasenta farklılıkları nasıl olur?
......................................................................................................53LİSPOOK

HAYVAN FİZYOLOJİ 3. DERS NOTU

Düz kasın innervasyonu

Otonomik innervasyon

Vücutta, düz kasa nöral girişin ağırlıklı kaynağı otonomik sinir sisteminden (OSS) gelir. Düz kasın kasılması OSS’nin parasempatik ve sempatik bölümlerinin etkisi altındadır. Çok birimli düz kasta (bakınız Konu I6), kas kasılmasının gerçekleşmesi için normalde nöral girişe gerek duyulur ve hücreler arasındaki gap junctionların sayısı oldukça azdır. Işığa karşı cevap veren pupil yani göz bebeğinin çapını kontrol eden kaslar çok birimli düz kasa güzel bir örnek olarak verilebilir. Göz bebeğinin küçülebilmesi için, orta beyin Edinger-Westphal nukleustaki preganglionik nöronlardan çıkan parasempatik akış, kesinlikle siliar gangliondaki post-ganlionik nöronları aktive etmelidir, bunun devamında irisin yani gözün rengini oluşturan göz bebeği etrafındaki renkli halka düz kasları kasılarak göz bebeğinin büzülmesi gerçekleşir. İrisin düz kasına doğru sempatik akış (omirlikteki pre-ganglionik nöronlar ve superior servikal gangliondaki postganlionik nöronlar aracılığıyla) iris düz kasının gevşemesini ve göz bebeğinin genişlemesini sağlar. Normal istirahat durumlarında OSS’nin parasempatik bölümünün göz bebeği çapı üzerine etkisi daha baskındır, bu da atropin uygulamasının (mAChR antigonisti, bakınız Konu H6) göz bebeğinin büyümesi ile sonuçlanacağı anlamına gelir. Tek birimli düz kasta, hücreler arasında çok sayıda gap junctionlar bulunur. OSS’nin etkisi daha önceden mevcut olan aktive seviyesini değiştirmektir. Örneğin, barsak duvarındaki düz kas hücreleri yavaş-dalga-aktivitesinden dolayı spontan olarak yani kendiliğinden aktiftir (bkz Konu I6). Bu özellik sayesinde nöral veya hormonal etkilerin olmadığı durumlarda bile barsak düz kaslarının aktif olduğu anlamına gelir. Şayet barsaktan bazı düz kaslar çıkarılsa bile bu kasların in vitro olarak aktif olduğu görülür. Bununla birlikte, OSS’nin iki bölümü de barsak üzerindeki düz kas aktivitesini değiştirebilecek etkiye sahiptir. Vagus siniri ve omirliğin sakral segmentlerinden kaynaklanan parasempatik çıkışlar barsak düz kas aktivite seviyesini değiştirebilir, bununla birlikte omirliğin torakolumbar kısmından gelen sempatik çıkış barsak düz kas aktivite seviyesini azaltır. Düz kasın farklı tiplerinde OSS innervasyonunun etkileri çok çeşitlidir (bakınız Konu H5). Genelde OSS’nin parasempatik bölümü ‘dinlen ve sindir’ fonksiyonlarını yönetirken, sempatik bölüm ise ‘kavga veya kaçma’ fonksiyonlarını yönetir (Tablo 1). Örneğin; korkutucu bir durumun stresi yaşanırken, sempatik akışın kan basıncının artması (kasılmış arterioller aracılığıyla periferal dirençliliğin arttırılması sayesinde), nefes yollarının açılması (yeterli oksijen taşınması için daha fazla havanın alınımına izin veren.) barsak ile idrar kesesinin rahatlaması ve sfinkter (büzücü) kasların kasılması ile birlikte tehditten kaçılmasına (gerçek veya hayali) neden olması oldukça faydalıdır.

Enterik sinirler

Barsak duvarının halkasal (sirkular) ve boyuna (longitudinal) düz kas tabakalarıvarasında (bkz Konu J1), mienterik pleksuslar olarak adlandırılan bir sinir ağı mevcuttur. Submuköz pleksuslarla birlikte (submukoza ile düz kasın halkasal tabakası arasında) mienterik pleksus enterik sinir sitemini meydana getirir. Enterik sinir sistemi sıklıkla OSS’nin üçüncü bir bölümü veya ‘barsak beyni’ olarak nitelendirilir. Mienterik pleksus düz kas aktivitesini yönetir, submuköz pleksus ise barsak salgısının gerçekleşmesinde sorumludur. İki farklı düz kas tabakalarının aktivasyonunda gerilmeye bağlı değişiklikler yiyeceklerin barsak siteminde oral uçtan anal uca (bakınız Konu J2) hareketini sağlayan peristalsis olayının temelini teşkil eder. Barsak vücuttan uzaklaştırılsa bile peristaltik hareket devam eder. Enterik nöronların nörokimyası karmaşıktır. Muhtemelen, nitrik oksit gibi gazlardan P maddesi gibi peptitlere kadar hemen hemen bilinen tüm nörotransmitterler olaya karışır. Bu nedenle enterik sinir sisteminin nörokimyası hakkında çok şey bilebilmek pek mümkün değildir. OSS’nin parasempatik ve sempatik bölümleri düz kas tellerinin kendileri veya barsağın aktivitesini etkileyen mienterik veya submuköz pleksusun nöronların aktivitesi üzerinde etkiye sahiptir. Örneğin nörepinefrin, düz kas hücrelerinin adrenoreseptörleri üzerine etki yaprak barsak düz kasının gevşemesine neden olabilir veya transmitter salınmasını (presinaptik inhibisyon) engellemek için eksitatör yani uyarıcı nöronların adenoreseptörleri üzerinde etkinlik gösterebilir.

Gastrointestinal sisteme giriş

Gastrointestinal sistemin bölümleri Gastointestinal sistem yani sindirim sistemi esas görevleri besinlerin sindirimi ve emilimi ve katı artıkların feçes (yani dışkı) şeklinde boşaltılması olan organlar serisidir. Düşünce olarak gastrointestinal sistem, hem petrolün yakıt olarak kullanılacak hidrokarbonlara yıkımının gerçekleştiği ve plastiklerin yapımında olduğu gibi üretim endüstrisinde kullanıldığı yer olan bir petrol rafinerisine benzetilebilir. Bir petrol rafinerisi ham petrolden bileşenlerini ayırmak için farklı metotlar kullanır. Benzer olarak gastrointestinal sistem besinleri parçalanmasını ve besin unsurlarının emilmesini temin eden farklı kimyasal metotlar kullanır. Rafinerinin son ürünü yol yapımında kullanılan zifttir. Bu noktada benzerlik kaybolur. Çünkü sindirimde son ürün feçes yani dışkıdır. Sindirim kanalının farklı kısımları farklı yapıya sahiptir ve farklı görevleri vardır. Ağızdan anal uca kadar sindirim kanalının bölümleri: ağız, orofarinks (yutak), özofagus (yemek borusu), mide, ince barsak (duodenum, jejenum ve ileum), kalın barsak (çekum veya sekum, çıkan veya yükselen kolon, enine ve inen kolon, sigmoid kolon ve rektum) anal kanal ve anüstür (Şekil 1). Bu bölümlerin her biri Tablo 1’de gösterildiği gibi sindirim ve emilimde görev yapan özel rollere sahiptir.

Gastrointestinal sistemin başlıca fonksiyonları

Gastrointestinal sistem yani sindirim sistemi çevremizden nutrientlerin (besin maddelerinin) alımını gerçekleştirir. Besin alınır ve çiğneme ile mekanik olarak parçalanır ve sindirim kanalının çalkalama hareketleri ile kimyasal bileşenlerine yardımcı olan sindirim salgıları ile karıştırılır. Sindirim sıvıları barsak duvarında bulunan bezler tarafından veya karaciğer ve pankreas gibi yardımcı (aksesuar) organlar tarafından üretilir. Şekerler, yağlar, aminoasitler, vitaminler ve mineralleri kapsayan besin maddelerinin kimyasal bileşenleri önce sindirim kanalı boyunca vücut içine emilir. Daha sonra gelecekte kullanılmak üzere büyük karbohidratlar veya yağ dokusu şeklinde depolanırlar. Bununla birlikte gastrointestinal sistemin sindirime ilaveten başka görevleri de vardır. Bu sistem aynı zamanda kan dolaşımına boşaltılan pek çok hormonu üreten bir endokrin organdır. Bu hormonların bazıları sindirim sisteminin diğer bölümlerinin veya yardımcı bezlerin faaliyetlerini düzenleyip değiştirirken bazıları vücutta daha yaygın etkilere sahiptir. Örneğin sekretin ince barsak tarafından üretilen bir hormondur. Mide ve ince barsağın fonksiyonlarını ayarlar ve ayrıca pankreas salgılarının bazikliğini arttırarak düzenler. Sekretinin görevi nispeten yereldir ve ince barsakta sindirimin gerçekleşmesi için uygun ortam sağlar. Diğer taraftan kolesistokinin hormonu sindirim sistemi üzerinde yerel etkilere sahip olmasının yanısıra tokluk hissini doğurarak sinir sistemi üzerinde de (bazı beyin sapı bölgeleri ve hipotalamik nukleuslar) etkili olur. Böylece kolesistokinin hormonunun etkileri hem yerel hem de uzak mesafelidir. Gastrointestinal sistemin üçüncü derece önemli görevi infeksiyonlara ve zehirlere karşı bir bariyer oluşturmasıdır. Bölüm C2’de anlatıldığı gibi sindirim kanalı epitel doku hücreleri ile kaplanmıştır ve bu haliyle sindirim kanalının boşluğu vücudun dış yüzeyi gibi düşünülebilir. Bu yüzden sindirim kanalı çevreden gelen patojenler tarafından infekte edilmiş ve bünyemiz bilerek veya bilmeyerek kolayca zehirlenmiş olur. Sindirim kanalının koruyucu engel görevini yerine getirmesinde üç ana yol vardır. İlk olarak, besin yemek borusundan geçip mideye girer ve midenin kuvvetli asidik ortamına dağılmış olur (bakınız Konu J3). Yemekten sonre mide muhteviyatının pH değeri üçün biraz üzerindedir (yani H+ iyon konsantrasyonu 10-4 ile 10-3 M arasındadır). Bu pH değeri bakterilerin çoğunu öldürmek için yeterince asidiktir. İkinci olarak, mukoza ile ilişkili lenfoid doku (MALT) büyük kısmı sindirim kanalının duvarında, özellikle de en büyük kısmı ince barsakta bulunur. Başka bölgelerdeki lenfoid dokularda olduğu gibi, bunların fonksiyonu koruyuculuk yapmak ve yabancı organizmaların yok edilmelerini kolaylaştırmaktır. Üçüncü olarak, barsaktaki kemoreseptör hücrelerinin çoğu alkol veya bakteri zehirleri gibi zararlı maddelerin varlığında merkezi sinir sistemine sinyaller göndererek kusmayı uyarır. Kusma oldukça karmaşık ve koordineli barsak hareketliliği şeklidir ve sindirim kanalının koruyucu görevinin bir bölümünü gerçekleştirir. Gastrointestinal sistemdeki mikroorganizmaların hepsi zararlı değildir. Sindirim kanalında çok sayıda kommensal bakteri yaşar. Bu bakterilerin görevi besinlerin sindirimine yardımcı olmak ve bilirubin gibi bileşikleri dışarıya atmaktır (bakınız Konu J5 ve J6). Oral olarak yani ağız yoluyla alınan antibiyotikler bu bakterilerin çoğunu öldürerek diare yani ishal ortaya çıkar. Diare oral antibiyotik tedavisinin en yaygın yan etkilerinden biridir.

Barsak duvarının genel özellikleri

Barsağın farklı bölümlerinin besinlerin sindirim ve emiliminde değişik görevlerinin olmasına karşılık bağırsak duvarının tamamı benzer dört tabakadan meydana gelmiştir (Şekil 2). Barsak duvarının içinde lümene yani boşluğa en yakın tabaka

mukoza olarak adlandırılır. Mukozadan dışarıya doğru submukoza, muskularis externa ve seroza/adventitia (adventisya) tabakaları sıralanır. Barsak tübü yani barsak kanalı karın boşluğunda rahatça hareket eder ve mezenter (barsakları karın duvarına bağlayan zar) ile çevrelenmiştir. Bu dış tabaka seroza olarak adlandırılır. Mezenter olmadan vücut duvarına daha sıkı bir şekilde bağlanırsa adventitia olarak adlandırılır. Temel yapı içindeki bölgesel farklılıklar aşağıda açıklandığı gibi sindirim kanalının bölgelerinin fonksiyonel farklılıklarla ilgilidir. Mukoza barsak lümenini kaplayan epitel hücreleri, lamina propria adı verilen gevşek bağ dokusu ve muskularis mukoza (muscularis externadan farklı) denilen ince bir düz kas tabakasından meydana gelmiştir. Epitel hücrelerinin düzenlenmesinin şekli barsağın o bölgesinin görevine bağlı olarak değişiklik gösterir. Özofagusun epitel dokusu yutkunma esnasındaki sürtünmelere karşı koyar. Özofagusun epitel dokusu çok katlı yassı epitel hücrelerinden meydana gelmiştir. İnce barsağın epitel hücreleri ise basit silindiriktir ve daha geniş absorpsiyon yüzeyi sağlayabilmek için adına mikrovilluslar (çoğulu mikrovili) denilen parmak şeklinde uzantılara sahiptir. Bu mikrovilluslar ince barsakta sindirilen besin bileşenlerinin emilmesi için yüzey alanını artırırlar (bakınız Konu J6). Lamina propria kan damarları ve lenf damarları ihtiva eder. Bazı durumlarda salgı bezleri ve MALT yani mukoza ile ilişkili lenfoid doku toplulukları bulunur. Barsak kanalının bazı kısımları diğerlerinden daha fazla MALT ihtiva eder. İnce barsak ve appendiks yani apandist özellikle iyi donatılmıştır. İnce barsak MALT plakları özel olarak Peyer plakları olarak adlandırılır. Muskularis mukozanın görevi bir bütün olarak mukoza tabakasını destekleyen ilave bir katman oluşturmaktır. Submukoza tabakası kollajen ve elastin gibi bağ doku tellerinden meydana gelmiştir ve salgı dokusu ihtiva edebilir. Bu hücreler, epitel hücreleridir. Bu bezler salgı kanalları ile barsak tübünün yüzeyine bağlanırlar. Submukoza tabakasında çok sayıda böyle bezlerin bulunduğu barsak bölümüne örnek olarak duodenum verilebilir. Duodenumda Brunner bezlerinin yaygın bir ağı bulunur. Submukozanın bağ dokusunun derinlerinde submuköz pleksus olarak adlandırılan bir sinir ağı bulunur (bazen Meisner pleksusu olarak da adlandırılır). Bu pleksusun esas görevi submukoza tabakasındaki bezlerin salgı kapasitelerini kontrol etmektir (bakınız Konu I7).

Muskularis eksterna daima en az üç farklı kısımdan oluşur. İçte düz kas tellerinin halkasal düzenlenmiş düz kas tabakası, mienterik pleksus (bazen Aurbach pleksusu olarak adlandırılır ve barsak motilitesini yani hareketliliğini kontrol eder) ve dış tarafta boyuna düzenlenmiş düz kas tabakası yer alır. Halkasal düz kas tabakasının kasılması barsak tübünü daraltır buna karşılık boyuna düz kas tabakasının kasılması barsak o bölgesinin boyunu kısaltır. Muskularis eksternanın görevi barsağın belli bir parçasındaki düz kasların kendiliğinden doğan özel elektriksel faaliyetini ve kas kasılmasını düzenleyerek barsağı harekete geçirmektir. Muskularis eksternadaki bu özellik ayrıca özofagus (yemek borusu), mide ve kalın bağırsakta da bulunur. Özofagusta daha üstte esas itibari ile isteğimizle çalışan ve yutma işinde görevli iskelet kasından oluşan üçüncü bir kas tabakası vardır. İskelet kası elemanları gittikçe kaybolur. Böylece daha altta üçüncü tabakada sadece düz kaslar bulunur. Midenin bazı kısımlarında üç kas tabakası bulunur. İçte oblik yani eğik, ortada halkasal ve dışta boyuna tabaka yer alır. Bu yapı midenin çalkalama hareketlerinin değişik tiplerini meydana getirmek için önemlidir. Kalın barsak ise sadece iki tabakadan oluşur. Buna rağmen dıştaki boyuna kas tabakası boyuna düz kaslar arasında taeniae coli (tekili taenia coli) olarak bilinen incelmiş üç bant şeklinde düzenlenir. Bu taenia koliler kolonun kendi boyundan daha kısadır. Bu sayede kasılma sıvının (suyun) korunması için dışkıyı sıkıştırmaya yardım eden kolonun haustralar oluşturmasına sebep olur. Karaciğer ve pankreas gibi yardımcı sindirim organlarının barsak tübü ile bağlantılı kanalları vardır. Bu organlardan üretilen salgılar (karaciğerden safra ve pankreastan bikarbonat ile enzim bakımından zengin salgı) etkilerini gösterebildikleri yer olan barsak boşluğuna kanalları vasıtasıyla aktarılırlar.

Ağız, tükrük salgısı ve özofagus

(yemek borusu)

Ağız boşluğunun özellikleri Gastrointestinal sistemin yani sindirim sisteminin ilk yapısı ağızdır. Ağız ve ağızdan mide ile özofagus arasındaki bağlantıya (gastro-özofagal bağlantı) kadar olan gastrointestinal yapılar keratinleşmemiş çok katlı yassı epitel doku ile kaplıdır. Katı besinler mideye gitmeden önce sürtünmeden dolayı oluşacak hasarı önlemek için bu tip epitel doku önemli rol oynar. Hepimizin çok iyi bildiği gibi dişler çiğneme ile besinleri mekanik olarak parçalar. Bu şekilde yutkunmayı kolaylaştırır. Bunun yanısıra bu çiğneme olayı besinlerin yüzeyini artırır, ağız ve daha sonra midedeki salgılar tarafından kimyasal sindirime hazır hale getirir. Süt dişleri bebeklik döneminin ilk aylarında epitel doku hücrelerinin 20 tomurcuğundan meydana gelir. Çocukluk ve yetişkinlik döneminde bu dişlerin yerini 32 adet ergin dişleri alır. Dişler yapısal olarak kemiklere benzer. Dişlerde kalsifiye dış tabaka (enamel ve dentin) ve kan damarları ve sinirler bakımından zengin olan süngerimsi iç tabaka (pulp) bulunur. Dişler aynen kemiklerin ligamentlerle bir arada tutulduğu gibi periodontal ligamentler tarafından yerinde tutulur. Bu sayede dişler ısırma ve çiğneme fonksiyonlarını yerine getirir. Kemikler gibi dişler de onarım ve yenilenme sürecine maruz kalabilir. Hormonal denge bozukluklarında ve mineral eksikliğinde dişlerde zarar ortaya çıkabilir. (bak Konu C5 ve K7). Ağız boşluğundaki bir diğer önemli organ dildir. Dil modifiye olmuş iskelet kasından meydana gelmiştir ve hipoglossal sinirin (XII. kranial sinir) kontrolü altındadır. Çene, damak ve yüz kasları ile birlikte sesin ortaya çıkışında etkiye sahiptir. Vokal teller tarfından oluşturulan sesin anlaşılır hale gelmesinde rol oynar. Farinks ile birlikte yutma işleminde büyük önem taşır. Dilin dorsal yüzeyi çok katlı yassı epitel ile kaplıdır. Dilde farklı tipte tat tomurcukları vardır (bakınız konu G8). Tat tomurcukları diğer hücre tiplerininin yanı sıra fasial sinir (VII. kranial sinir) ve glossofaringeal sinir (IX. kranial sinir) aksonlarına sahip duyusal sinir uçları ile temasta olan kemoreseptör hücreler de ihtiva eder. Tipik olarak bir kemoreseptör tuzlu, tatlı, acı ve ekşi olmak üzere dört farklı tadı algılayabilir. Son araştırmalara göre beşinci bir tat olarak umami (Japonca’da hoş, lezzetli) bulunur. Seröz ve muköz bezler dilin ıslanmasına ve kayganlaşmasına yardım eder.

Tükrük bezleri ve salgısı Bir besin çiğnemeyle daha küçük parçalara ayrıldığı zaman tükrükte bulunan enzimler tarafından sindirilmeye başlanır. Tükrük hipoozmotik bir salgıdır. Nötral pH değerine sahiptir ve protein ve mukuz ihtiva eder. Tükrük ağız boşluğunda bulunan sublingual (dil altı), submandibular (çene altı) ve parotid (kulak altı) tükrük bezleri olmak üzere üç farklı bez tarafından meydana getirilir. Subligual ve submandibular bezler ağzın kayganlaşmasına yardım eden musin yönünden zengin salgılar üretir. Sublingual bezler submandibular bezlere göre daha fazla mukuz üreten hücrelere sahiptir. Parotid bezi ürettiği salgı amilaz gibi enzimler bakımından zengindir ve antimikrobial etkiye sahip diğer proteinleri ihtiva eder. Tükrük bezleri tipik tubiloasinar şekle sahiptir (Şekil 1). Asinüs hücreleri tarafından üretilen esas salgı sodyum klorid ve proteinler bakımından zengindir. Bu salgı sodyum klorid iyonları bir miktar absorbe eden kanal hücreleri tarafından değişikliğe uğratılır ve biraz bikarbonat iyonları ilave edilerek sonuçta hipoozmotik ve notral bir solusyon haline dönüştürülür. Bu olay ekzokrin salgının iki evreli hipotezi olarak bilinir ve bu salgı mekanizması vücudun kanallı ekzokrin salgı bezlerininkinden farklıdır. Tükrük salgısı otonomik sinir sisteminin kontrolü altındadır Bir saatte meydana getirilen salgı miktarı 50-400 ml arasında değişebilir. Salgı miktarındaki artışa bağlı olarak tükrüğün sodyum ve klorid iyonu muhteviyatı da artar. Bu durum salgı olayının iki evreli tabiatının doğrudan sonucudur. Yüksek tükrük yapım hızında sodyum ve klor iyonlarının absorpsiyonu için gereken süre azalmış olur.

Kulak altı bezindeki enzim salgısının fonksiyonu son zamanlarda tartışmalı hale gelmiştir. Bir test tüpünde ve pH nötr ortamda tükrük amilazı nişastayı maltoz ve diğer uzun zincirli oligosakkaritlere kadar parçalayabilir. Bununla birlikte

amilazın in vivo rolü açık değildir. Ağızdaki büyük besin lokmasına (bolus) yeteri kadar amilaz girmesine rağmen amilazın etki edebileceği yeterli sürenin varlığı kesin değildir. Alternatif bir teori olarak amilazın rolünün nişastalı besin maddelerinin birikimini sınırlandırılarak ağzı temiz tutmak ve ağız infeksiyonlarına sebep olabilecek mikroorganizmaların üremesini engellemek olduğu önerilir. Bikarbonat iyonların rolü besinlerde bulunan ve bakteriler tarafından oluşturulan asitleri nötralize etmek olabilir. Tükrük salgılarının fonksiyonlarının bozulması dişlerin çürümesine, ağızda inflammasyona yani iltihaba ve infeksiyona yol açabilir.

Yutma ve peristalsis Yutma olayı dilin arka yüzeyinin besin girişine ya da tükrüğe verdiği kompleks cevaptır. Besinin uygun bir şekilde geriye itilmesi glassofarengeal ve vagus siniri ve (9. ve 10. kranial sinirler) tarafından innerve edilen kaslarla gerçekleştirilir. Nazofarinks kapanır ve krikofaringeal (cricopharyngeal) sfinkter açılır. Böylelikle besinler özofagusa geçebilir fakat larinkse giremez. Şayet bazı durumlarda larinkse girerse boğuluyor gibi olmak ve öksürük ortaya çıkar. Bunun sonucunda öksürük ile tutulur yani öksürük devam eder. Bu olayın etkisi büyükse vagus sinir (hem duyu hem de motor etki), şayet küçükse glossofaringealal sinir ile ilgilidir. Bu durumda medullada nörodejenerasyon (bakınız konu G4) veya bir beyin hasarı (mesela felç) ortaya çıkar ve hayat tehdit altına girebilir. Besin lokması yani bolus özofagusun içinden periltalsis olarak adlandırılan olayla yemek borusu boyunca mideye doğru ilerler. Düz kasların kasılıp gevşemesi ile kordineli dalgalar halindedir. Yerçekimi kuvveti de bir miktar önemlidir. Kompleks peristalsis olayı, barsak tübünün intrinsik bir olayıdır. Barsağın bir bölümü kesilip çıkarılsa ve nöral ve hormonal etkiler ortadan kaldırılsa bile devam eder. Bu koordineli olaylar submuköz pleksustaki duyu sinirlerinden gastrointestinal sistemin intrinsik sinir pleksuslarına gelen uyartı girişidir. En basit anlamı ile periltalsis besin lokması varlığında segmentin reseptif relaksiyonu ile başlar. Daha sonra lokmanın arkasındaki kasılan bölüm, lokmayı ileri doğru iter (Şekil 2). Gerçekte halkasal düz kas tabakasının relaksiyonu (bakınız konu J1) ve boyuna düz kasların kontraksiyonu içeriği ilerletir. Bu kasılmalar tekrarlanır. Bu tekrarlı kasılmalar aracılığıyla besin lokması hareket eder. Aynı süreç sindirim sisteminin ileri segmentlerinde de tekrarlanmaya başlar.

Gastro-özofagal bağlantı

Özofagus yani yemek borusu çok katlı yassı epitel doku ile kaplıdır. Mukoza ve

submukozada çok sayıda mukuz üreten bezler vardır. Yemek borusunda aşağıya doğru inen besinin kayganlığını bu bezlerden üretilen mukuz sağlar. Çok katlı yassı epitel doku sürtünmeye karşı koyar. Mide ile yemek borusunun bağlantı yaptığı yerde epitel doku hücreleri basit silindirik şekle dönüşür. Mide duvarının enzimleri aktive eden hidroklorik asidin etkisinden korunması için mide daha bezli bir hale gelir (bakınız Konu J3). Reflü (reflux) midenin asidik içeriğinin

özofagusa geri kaçmasıdır (gastro-esophagal reflux disease, GERD). Bu durum

Barrett özofagusu gelişimine neden olabilir. Barrett özofagus bir metaplazi formudur. Metaplazi bir dokunun başka bir dokuya dönüşümüdür. Burada özofagal epitel doku midenin asitliği içeriğinden özofagusu korumak için basit bezli hale gelir. Bu değişim GERD hastalarında görülür. Bu durum gelecekte özofagal epitel dokuda ortaya çıkacak olan kanserin belirtisi olabilir. Bununla birlikte pek çok insanda gastroözofagal reflü alt özofagal sfinkter (lower esophageal sphincter, LES) tarafından önlenebilir. LES yani alt özofagal sfinkter gastroözofagal bağlantının katlandığı yerde ve özofagusun göğüs ve karın boşlukları arasından geçtiği diaframın kasıldığı bölgede oluşur.

Mide ve mide salgıları

Midenin kısımları Mide, besinlerin sindiriminin ilk evresi için önemlidir. Midedeki bezler sindirimi kolaylaştıran çok sayıda farklı salgılar üretir. Bununla birlikte mide besinlerin depolanmasında da önemli bir role sahiptir. Ayrıca mide besinlerin miktarını düzenler ve zamana bağlı olarak besinlerin ince bağırsağa geçişini sağlar. Gastrik boşalma nöronlardan gelen girişler ve ince bağırsaktan salgılanan hormonlar tarafından kontrol edilir. Mide kardia, fundus, gövde (body) ve giriş (antrum) olmak üzere dört kısımdan oluşur (Şekil 1). Kardia, fundus ve gövdenin üst kısmı depolama yeridir. Gövdenin alt kısmı ve antrum ise besinlerin mekaniksel sindirim sürecini yürütür. Kardia ve fundus bölgeleri reseptif relaksiyon sürecinde önemlidir: aktif reseptif relaksiyon cevaplar yenilen yemekten sonra mideye daha fazla besinin girmesine fırsat verir. Fundus ve gövde besinlerin kimyasal olarak sindiriminin (özellikle proteinlerin) gerçekleşmesi için gastrik salgının üretiminde önemlidir. Antrum ise besinlerin mide de tutunmasında ve daha sonra duodenuma geçmesinde önemli rol oynar.

Kardiak ve gastrik bezler Gastrointestinal sistemin yani sindirim sisteminin diğer yapıları gibi mide de epitel doku ile kaplıdır. Gastro-özofagal bağlantıda epitel doku çok katlı yassı epitelden basit silindirik epitele dönüşür. (bakınız Konu J2). Kardiada (Şekil 2a) bazı epitel hücreleri kıvrımlı şekilli bez hücrelerine dönüşmüştür ve bunlar bol miktarda mukuz salgılar. Mukuz sadece besinlerin kayganlığının sağlanmasında değil aynı zamanda diğer mide bezlerinin asit salgısı ile epitel hücrelerinin hasarının önlenmesinde önemlidir. Fundus ve gövdedeki epitel tabakası tubüler (tüb şeklinde) salgı bezleri şeklinde düzenlenmiştir (Şekil 2b). Bu bezler farklı morfolojik şekilli çok sayıdaki epitel hücrelerinden meydana gelmiştir. Gastrik bezlerde dört tane ana epitel hücre tipi mevcuttur: gastrik bezin boyun bölgesindeki mukuz hücreleri olan parietal hücreler (HCI ve İntrinsik faktörleri oluştururlar) ve gastrik bezlerin daha alttaki bölgesinde şef hücreler (pepsin enziminin öncülü olan pepsinojeni üreten) ve

birkaç tane G hücreleri (kan akımına gastrin hormonunu salgılayan enteroendokrin hücreleri). D hücreleri olarak adlandırılan diğer enteroendokrin hücreler kan akımına somatostatin salgılar. Antrumdaki bezler dış görünüş olarak birbirlerine benzerler fakat az sayıda parietal ve daha çok sayıda şef ve G hücreleri ihtiva ederler.

Kardia ve gastrik bezlerin her ikisinde de epitel doku diğer tabakadaki muskularis mukozaya kadar uzanmaz. Enine kesitte epitel dokunun tamamı bariz bir şekilde mukozayı kuşatır (bakınız Konu J1). Gastrik salgının sindirici özellikleri bütün bu üretilen salgılar karışımının bileşenleri tarafından ortaya çıkarılır. Şef hücreleri tarafından salgılanan pepsinojen parietal hücrelerden salgılanan HCl etkisi ile aktif peptidaz haline (Pepsin) dönüştürülür. Pepsin daha sonra düşük pH değerlerinde proteinleri daha küçük peptitler haline parçalar. Parietal hücrelerden salgılanan intrinsik faktör daha sonra ileumda vitamin B12 emilimini kolaylaştırır. Vitamin B12 olgun eritrositlerin üretimi için gereklidir ve vitamin B12 eksikliği pernisiöz anemiye sebep olur. Mide lümeninin yani boşluğunun yüzeyine yakın hücreler tarafından salgılanan mukuz hafif alkali yapıdadır ve parietal hücreler tarafından üretilen HCl zararlarına karşı mide çeperinin korunmasına yardımcı olur. G hücreleri salgılarını kan akımına veren endokrin hücrelerdir. Bu hücreler parietal hücrelerin uyarılmasında önemli bir faktör olan gastrin hormonunu üretirler. Gastrik salgı üzerinde etkili olan diğer etmenler sinir hücrelerinden salgılanan asetilkolin ve midede yerleşmiş enterokromaffin benzeri hücrelerden salgılanan histamindir.

Midenin asit salgısı Parietal hücreler (Oksintik hücreler olarak da adlandırılır) tarafından HCl salgılanması ilk bakışta canlılık ile uyumlu gözükmeyebilir. Yemekten sonra mide muhteviyatının pH değeri 3 civarındadır. Bunun anlamı H+ iyon konsantrasyonu 1mM civarında demektir. Bu konsantrasyondaki hidroklorik asit çözeltisini içmek mümkün değildir. Ancak bu düşük pH, pepsinojenin aktivasyonu ile pepsinin etki göstermesi için gereklidir ve bakterileri öldürücü ilave bir avantaja da sahiptir. Mide yüzeyi mukuz salgısı ile korunmaktadır. Parietal hücreler tarafından HCl yapımı aktif iyon pompalanması, ara ürünlerin enzimatik oluşumu, kolaylaştırılmış difüzyonla iyonların elektriksel olarak nötral değişimini ve ekzokrin salgı işleminde pek çok basamakları kapsayan çok güzel bir örnektir. HCl aktif olarak üretilirken parietal hücreler iyon pompalarının çalışması için bol miktarda Adenozin trifosfata (ATP) ihtiyaç duyar. Metabolik olarak aktif hücreler tarafından ATP üretimi, CO2 oluşumu ile gerçekleşir. HCl üretmek için parietal hücrelerin ihtiyaç duyduğu ATP ve CO2 in hazır kaynağı, parietal hücrelerin içindeki sulu çevrede (su bakımından zengin çevrede) bulunmaktadır (Şekil 3). Tüm hücreler gibi parietal hücreler de iyon taşıyıcı proteinleri, iyon kanallarını ve iyon pompalarını ihtiva ederler. Hücre içindeki proteinlerin post translasyonel işlenmesi hücrelerin kendi görevlerini yapabilmeleri için hücrenin farklı kısımlarına değişik proteinlerin gönderilmeleri ile gerçekleşir. Parietal hücreler bazolateral ve apikal yüzeylere sahiptir. Bazolateral veya apikal membrandaki iyonların taşıyıcıları, iyon kanalları ve değişik iyon pompalarının akışı HCl salgısında önemli role sahiptir.

Parietal hücreler apikal yüzeylerinde H+/K+ ATPaz pompalarına sahiptir. Bu

pompa H+ iyonlarını hücreden çıkarır ve K+ iyonlarını hücre içine pompalar. Bu

K+ iyonları K+ kanalları içinden hücrenin dışına geri sızma eğilimindedir (konsantrasyon farkından dolayı) ve ATP’nin mevcudiyeti pompaları çalışır durumda tutar. Bununla birlikte hücre içindeki H+ iyon konsantrasyonu düşerse bu pompanın başarısızlığına sebep olur. Bu yüzden parietal hücreler H+ iyon üretimi için uygun bir mekanizmaya sahiptirler. Su (H2O) bol miktarda CO2 ile birleşir; Karbonik anhidrazın katalizlediği bir reaksiyonla H+ iyonları ve HCO3 – iyonlarını oluşturur. Apikal zardaki H+ / K+ ATPaz işleyişini gerçekleştiren H+ kaynağı bu H+ iyonlarıdır. Bununla birlikte bikarbonat iyonlarının oluşumu parietal hücrelerin hücre içi sıvısının önemli derecede alkali olmasına yol açar. HCO3 - / Cl- değiştiricileri bazoleteral membranda yerleşmiştir. Bikarbonat iyonlarını hücreden uzaklaştırır ve klor iyonlarını konsantrasyon farkı yönünde (kolaylaştırılmış difüzyonla) hücre içine alır. Bikarbonat iyonları gastrik asit salınımı esnasında yüksek miktardaki kan akımı ile hücre dışı sıvıdan uzaklaştırılır (bu durum yemekten sonra mideyi terk eden kandaki ‘alkalin akıntı’ ile sonuçlanır) ve Cl- iyonları parietal hücrelerin apikal yüzeyindeki klor kanallarının içinden hücreyi terk ederler. Bu Cl- iyonları apikal yüzeydeki H+ / K+ ATPaz tarafından dışarıya pompalanan hidrojen iyonları ile birleşerek HCl oluşturur.

Parietal hücreler mide asidi üretimi için üç temel molekül tarafından uyarılır. Bunlar asetilkolin (ACh), gastrin ve histamindir. ACh sinir hücrelerinden gastrin ise midedeki G hücrelerinden salgılanır. Gastrin muskarinik asetilkolin reseptörleri ile gastrin reseptörlerine etki eder ve parietal hücrelerdeki hücre içi kalsiyum iyonlarının artışına sebep olur. Her iki durumda da kalsiyum artışı hidroklorik asit salgısını artırmak için yeterlidir. Histamin midedeki enterokromaffin benzeri hücrelerden salgılanır. Histamin H2 reseptörlerini aktive ederek adenilil siklaz devreye girer. Daha sonra parietal hücrelerdeki siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyesinde bir artış meydana gelir. Asetilkolin ve histamin veya gastrin ve histamin veya üç bileşiğin hepsi salındığı zaman cAMP’nin yüksek miktarına ve hücre içi HCl salınımında artışa sebep olan kalsiyum iyonlarının artış kombinasyonu, bu maddelerin tek tek etkisinden önemli ölçüde daha fazla etkilidir. Bu durum parietal hücrelerin apikal yüzeydeki H+ ve K+ iyonlarını pompalama yeteneği ile ilişkili gibi görülse de mekanizması tam olarak belli değildir. Bununla birlikte bu durum aşırı mide asiti salgılanmasında iki çok etkili farmakolojik tedavi şeklinin niçin kullanıldığını anlamamıza yardımcı olur. Simetidin (cimetidine) gibi histamin H2 reseptör antagonistleri uzun bir süreden beri benzer durumların tedavisinin ana dayanağıdır. Son yıllarda parietal hücrelerdeki H+ / K+ ATPaz aktivitesini durduran omeprazol (omeprazole) gibi proton pompası inhibitörleri daha önemli hale gelmiştir.

Mide asidi salgılanmasının evreleri Yemek yediğimiz zaman mide salgıları oldukça önemli miktarda artar. Bununla birlikte yemeğe cevap olarak gastrik salgının farklı safhaları vardır. Mide salgısının sefalik evre, gastrik evre ve intestinal evre olmak üzere üç evresi vardır. Sefalik evrede besinin görülmesi ve koklanması gastrik salgıdaki artışı sağlamaya yeterlidir. Besinin tadılması, çiğnenmesi ve yutulması bu evrede rol alan önemli olaylardır. Sefalik evre süresince gözlenen mide salgısındaki artışa nöral yol aracılık eder. Nöral çıkış vagus sinirindeki (X. kranial sinir) parasempatik yolla sonlanır. Vagal sinir tellerinde salınan asetilkolin hem parietal hücreleri, hem de G hücrelerini aktive eder. Gastrin parietal hücreleri aktive eden G hücrelerinden salgılanır. Gastrik salgısının gastrik evresi besin mideye girdiği zaman midenin şişmesiyle ve daha sonra sindirilmiş peptitlerin varlığı ile meydana gelir. Lokal nöral refleksler ve vagus sinirinin afferent ve efferent kollarının daha büyük demet refleksleri, asetilkolin salınımını ve sefalik evredeki gibi gastrin salınımını başlatır. Proteinlerin bir miktar sindirimi gerçekleştiğinde midedeki peptitlerin varlığı da gastrin salgısını ve parietal hücre salgısını artırır. İntestinal evrenin sonuna doğru duodenumdaki asidin varlığı sekretin hormonunu salınmasıyla mide salgısını sona erdirir. Duodenumda yağ asitleri ve tuzların varlığı parietal hücre salgısını durduran bir enterogastron, gastrik inhibitör peptit salgılatır.

Mide boşalmasının kontrolü Midedeki düz kasların motilitesinin yani hareketliliğinin modeli oldukça karmaşıktır. Basit bir ifadeyle midenin önemli kısmının (kardia, fundus ve üst gövde) kasılma faliyeti esas olarak besini bir miktar kendi etrafında çalkalamaya yarayan tonik kasılmalardan ve midenin değirmen gibi çalışan kısmının (üst kısım ve antrum) daha hızlı ve itici aktivitesinden ibarettir. Bu antral pompa iki amaca hizmet eder. Bu amaçlar besini gastrik salgıyla çalkalamak ve besini duodenumla mide arasındaki pilorik sfinktere doğru ilerletmektir. Antral pompanın temeli miyojeniktir. Bunun anlamı aktivitenin temel özelliğinin nöral ve hormonal etkilerden bağımsız olmasıdır. Bununla birlikte vagus sinir girişi ve dolaşımdaki hormonlar aktivitenin temel düzenini ayarlayabilir. Antral pompa midedeki besinin çalkalanmasına ve pilorik sfinktere doğru besinin ilerlemesine hizmet eder. Aktivitenin düzeni (Şekil 4) her bir kasılma ile mideden az miktarda besinin çıkarılmasını gerçekleştirir. Midenin büyük kavis tarafındaki

kasılma daha fazla zaman alır (takip eden kasılma). Küçük kavis tarafındaki kasılma pilorusa ulaşır (ana kasılma). Takip eden kasılma pilorusa ulaştığı zaman, ana kasılma tarafından pilorik sfinkter kapatılır. Besinin çoğu her bir kasılmada antruma doğru geri itilirken, sadece küçük bir kısmı (ilk önce yemeğin sıvı bileşenleri, müteakiben daha katı kısmı) duodenum içine doğru püskürtülür. Mide boşalmasının hızı midenin antrumundaki kasılmaların sıklığı ve gücü ile orantılıdır. Nöral ve hormonal girişler aktivitenin temel özelliğini ayarlamak suretiyle gastrik boşalma hızını değiştirebilir. Midenin boşalmasını temin eden başlıca faktörlerden birisi, ince barsağın ilk kısmı olan duodenumdaki sıvı haldeki besinin (kimus) bileşimidir. Duodenumdaki kimusun kalori değeri arttığında (duodenumda bulunan besinlerin en kalorilisi yağ asitleridir) mide boşalması azalır. Bu etkinin en önemli hormon aracısı kolesistokinin (CCK)’dir. CCK safra kesesinin kasılmalarına neden olarak safrayı serbest bıraktırır (CCK kelimesi safra kesesinin hareket ettiren anlamındadır.) ve pankreatik salgıları stimüle eder. Bu etkilerin her ikisi mide boşalması ve ince barsaktaki besinlerin sindiriminin ileri derecede işbirliğine örnek oluşturur.

Besinlerin kimyasal sindirimi

Karbohidratların Sindirimi Beslenme uzmanları (örneğin İngiliz Beslenme Kurumu) günlük beslenmede tüketilen kalorinin yaklaşık % 50’sinin karbohidratlardan alınmasını tavsiye ederler. Besinsel karbohidratları şekerler (mono ve disakkaritler) ve nişasta gibi kompleks (polimerik) karbohidratlar oluşturur. Bazı karbohidratlar emilmezler, bunlar sindirim kanalının sağlıklı tutulmasına yardımcı olan lif olarak adlandırılırlar. Normal derecede aktiviteye sahip 70 kg ağırlığındaki sağlıklı bir insanın günlük besinsel enerji ihtiyacı 2500 kCal civarındadır ve ideal olarak 1250 kCal kadar kısmı karbohidratlardan karşılanmalıdır. Karbohidratların kalori değeri yaklaşık 4 kCal/g olduğuna göre 70 kg ağırlığındaki sağlıklı bir insan günde 313 g kadar karbohidrat tüketmelidir. Karbohidratlar, monosakkarit şekerler halinde ince bağırsakta emilirler. Bu yüzden nişasta gibi kompleks karbohidratlar ise birkaç enzimin faaliyeti ile kimyasal olarak monosakkaritlere sindirilirler. Tablo 1’de üç ana sindirim enzimi gösterilmiştir. Bu enzimlerin birincisi parotid bezi yani kulak altı tükrük bezi (bakınız Konu J2) tarafından salgılanan tükrük amilazıdır. Tükrük amilazı çiğneme esnasında ağza giren besinle karışır ve bunun faaliyeti tükrük salgısının nötral pH değeri ile kolaylaştırılır. Tükrük amilazı nişasta gibi polisakkaritleri maltoza (bir disakkarit), maltotrioz (bir trisakkarit) ve alfa-limit dekstrinlere (polisakkaritler) dönüşümlerini katalize eder. Karbohidratların sindiriminin önemli bir kısmının tükrük amilazı ile sindiriminin meydana getirilip getirilmediği tartışmalıdır çünkü sindirilmeye başlanan besin hızla yutulur ve midenin asidik ortamına girer. Bununla birlikte tükrük amilazının daha uzun süre faaliyet göstermesi için besin parçalarının iç kısımları midenin asidik ortamından korunmuş olur. Karbohidratların sindiriminde görev alan ikinci enzim pankreatik amilazdır. Bu enzim mideden gelen asidik kimusu nötralize etmeye yardım eden alkalik pankreas salgısının (aşağıya bakınız) bir bölümü olarak salgılanır. Böylece pankreatik amilaz, tükrük salgısı gibi sindirim salgılarının üretimi ve faaliyet göstermesi için içinde bulundukları çevrenin nötral pH olmasını sağlar. Karbohidratların monosakkaritlere sindirimini sağlayan enzimlerin üçüncü dizisi fırça kenar disakkaridazlarıdır. Bu enzimler monosakkaritlerin aktif olarak emildiği ince bağırsaktaki hücrelerin oldukça katlanmış plazma zarlarında bulunan proteinlerdir (bakınız Konu J6). Amilazla sindirilen sukroz ve laktoz daha sonra ince bağırsak hücrelerinden emilmeden önce glukoz, fruktoz ve galaktoz monosakkaritlerine sindirilirler.

Proteinlerin Sindirimi Günlük tüketilen kalorinin yaklaşık % 15 kadarı düzenli olarak proteinlerden sağlanmalıdır. Karbohidratlarla karşılaştırıldığında bu oran düşüktür çünkü aminoasitler (proteinleri yapan monomerler) enerji üretiminden daha çok özellikle vücuttaki kasların yenilenmesinde kullanılır. Proteinlerin kalori değeri yaklaşık 4 kCal/g civarındadır ve bu yüzden 70 kg ağırlığındaki sağlıklı bir erkek günde yaklaşık 94 gr kadar protein tüketmelidir. Proteinler farklı enzimlerin aktivasyonu ile kimyasal yolla sindirilmiş olarak kısa peptitler veya aminoasitler (bakınız Konu J6) halinde karbohidratlarda olduğu gibi ince bağırsakta emilirler. Sindirim enzimleri üç ana kaynaktan gelir (Tablo 2). Bunların birincisi midede üretilen pepsindir. Mide epitelindeki şef hücrelerinde pepsinojen olarak bilinen pepsinin inaktif prekürsörü şeklinde üretilir. Midedeki HCl proteinlerin sindiriminde iki önemli göreve sahiptir. Pepsinojenin pepsine dönüşümünü ve pepsinin ideal aktivitesi için asidik pH ortamı sağlar. Pepsin, protein molekülleri içindeki özel bağlar (peptit bağları) üzerine etki ederek proteinleri daha küçük polipeptitler haline sindirir ve bu yüzden bir endopeptidaz olarak adlandırılır. Midedeki pepsin aktivitesinin eksikliği önemli olmakla beraber pankreas tarafından üretilen başka peptidazların faaliyeti ile telafi edilebilir. Pankreas peptidazları proteinleri ve polipeptidleri peptidler ve aminoasitler haline sindirmede her birinin özel rolü olan aktif hale gelince tripsin, kimotripsin, elastaz ve karboksipeptidaz adını alan prekürsör moleküller (proenzimler) halinde üretilirler. Tripsin ince bağırsak hücreleri tarafında üretilen bir enzim olan enterokinazın faaliyeti ile tripsinojenden oluşturulur. Tripsin daha sonra pankreastan salgılanan diğer proenzimleri aktive eder. Pankreatik peptidazlar kötü emilim ve kötü beslenme sonucu oluşan pankreas fonksiyonunu etkileyen (kistik fibroz gibi) hastalıklarda oldukça önemlidir. Fırça kenar peptidazları proteinlerin sindiriminde görev yapan enzimlerin üçüncü grubudur. Aminoasitler ve peptidler Konu J6’da anlatılan özel incebağırsak taşıma sistemleri ile emilirler.

Pankreatik salgı İnce barsak besinin sindirimi ve emilimi için başlıca yerdir. Bu emilimin gerçekleşmesi için ince barsak dokusu boyunca yerleşen epitel hücrelerinin mikrovillüslü yüzeyleri tarafından büyük bir alan meydana getirir. Bu epitel hücreleri adına kripta denilen ağzı dışarıya açılan kör keseler haline dönüşür. Bu hücrelerin kaybı sonucu ince barsağın lümenine enzimler salınır. Bu enzimlerden birisi tripsinojeni tripsine dönüştüren enterokinazdır. Bu olay tripsinojen moleküllerinin tripsine dönüşmesini (oto kataliz) ve ekzokrin pankreas tarafından salgılanan inaktif prekürsör hidrolazların aktivasyonunu gerçekleştiren hidrolitik kaskatı başlatır (yukarıya bakınız). Bu hidrolazların tüm aktivitesi enterositler besin makromoleküllerinin daha küçük moleküller haline sindirimini sağlar. Böylelikle proteinler tripeptid, dipeptid ve aminoasitlere; karbohidratlar özellikle nişasta, disakkarit ve maltoza; trigliseritler ise monogliserit ve yağ asitlerine hidrolize edilir. Sindirilen moleküller fırça kenar boyunca enterositlerce absorbe edilirler.

Yağların Sindirimi Dietle tüketilen kalorinin yaklaşık % 35 gibi bir kısmı düzenli olarak yağlardan sağlanmalıdır. Yağ ve karbohidratlar vücuttaki enerji üretiminin ana kaynaklarıdır. Yağların kalori miktarları 9 kCal/g olduğundan 70 kg ağırlığındaki sağlıklı bir erkek günde sadece 90-100 g kadar yağ tüketmelidir. Bu şartlar altında aktivitemizin gerektirdiğinden daha fazla kalori alırsak vücudumuzda adipöz doku yani yağ dokusu olarak depolanır. Yağ dokunun her bir kilogramı yaklaşık 9 kCal ihtiva eder. Şayet bir insan kilo vermeyi istiyorsa kalori alımını kesmeli veya günlük olarak tavsiye edilen 2500 kCal yerine 2250 kCal almalıdır. Teorik olarak bu durum 36 günde 1 kg yağın kaybedilmesine karşılık gelir. Trigliserit, fosfolipit ve kolesterol (diette alınan yağların başlıca şekilleri) ince bağırsakta monogliserit, yağ asitleri, lizofosfatidilkolin ve serbest kolesterol şeklinde emilirler. Bu bileşenlerin hepsi safra salgısına bağımlı olan misellar solubilizasyon adı verilen bir işlemle emilirler (bakınız Konu J5 ve J6). Yağların sindiriminde görevli olan temel üç pankreas enzim grubu vardır. Bunlar pankreatik lipazlar, fosfolipaz A2 ve kolesterol esterazdır. Trigliseridler (üç yağ asitinin gliserolle birleşmiş şekli) pankreatik lipaz ve ko-lipazın ortak etkisi ile 2-monogliserit ve serbest yağ asitlerine sindirilir. Fosfatidilkolin (lezitin olarak da adlandırılır ve gliserol fosfat, kolin ve iki yağ asidinin birleşimidir) fosfolipase A2 enzimi ile serbest yağ asidi ve lizofosfatidilkoline sindirilir. Kolesterol esteraz diyetteki başlıca kolesterol formu olan kolesterol esteri (kolesterol ve yağ asitlerinin bileşimi) ince barsakta emilebilmesi için serbest kolesterol haline dönüştürür.

Karaciğer, safra kesesi ve dalak

Karaciğerin yapısı Karaciğer yaklaşık 1.8 kg ağırlığıyla vücudun en büyük iç organlarından birisidir. Karaciğer pek çok bakımdan eşsiz olan hepatosit olarak adlandırılan özelleşmiş karaciğer hücrelerinden oluşmuştur. Karaciğere kan hepatik arter (oksijenize kan) ve hepatik portal ven (deoksijenize kan, bakınız Konu J6) olmak üzere iki kaynaktan sağlanır. Yaklaşık 1.21 dakika/litre kadar olan karaciğer kanının yaklaşık % 80’i hepatik portal venden gelir. Hepatik venlerle karaciğerden ayrılan kan abdomenin üst tarafında inferior vena cava içine drene olur yani boşalır. Karaciğerden kesit alınır ve boyanıp mikroskop yardımıyla incelendiğinde karaciğerin düzenli bir yapıya sahip olduğu görülür. Hepatositlerin kolonları, her birisi hepatik venin kollarına geçen santral venli altıgen şeklindeki karaciğer lobülleri şeklinde düzenlenmiştir. (Şekil 1a). Bu altıgen karaciğer lobüllerinin kenarlarında portal alan olarak da adlandırılan portal triadlar (üçlü takım) vardır. Portal triadlar bir karaciğer portal ven kolu, bir hepatik arter kolu kolu ve bir safra kanalından oluşur (Şekil 1b). Bazı örneklerde dördüncü bir yapı olabilen bir lenf damarı bu triad boyunca yerleşmiş olabilir. Bir yapısal birim olan hepatik lobüller karaciğerin salgı fonksiyonu hakkında çok fazla bir şey ifade etmez. Portal triaddan akan kan (hepatik arter ve portal venin kolları tarafından sağlanmış kan) santral vene drene olmadan önce hepatosit kolonlarına geçer. Safra gibi karaciğer salgıları hepatositler tarafından meydana getirilir ve kana ters yönde akarak safra kanallarına geçer. Salgı ile ilgili hücrelerden meydana gelmiş karaciğerin fonksiyonel birimi, merkezinde bir safra kanallı prizma içindedir. Portal lobül veya hepatik asinus olarak adlandırılan bu yapılar kavram olarak diğer ekzokrin bezlerin (örneğin tükrük bezinin) asinuslarına benzerlik gösterir (bakınız Konu J2). Hepatik asinus içerisinde kan ile safra ters yönde akar. Bu gerçekten dolayı karaciğer diğer dokulara göre nispeten oksijeni düşük kan alır. Hepatik lobül merkezine daha yakın olan hücreler, hipoksiye yani oksijen azlığına diğer hücrelere göre daha meyillidir. Diğer taraftan bir hepatik asinusun merkezine daha yakın hücreler kan kaynaklı toksinlerin zararlarına açık olacaktır çünkü bu hücreler zararlı kimyasalların yüksek konsantrasyonlarına maruz kalacaklardır.

Karaciğere kan desteğinin genel olmayan bir başka yolu vardır. Karaciğer kapillerleri aşırı geçirgen özelliktedir. Bu kapillerler karaciğer sinuzoidleri olarak adlandırılır (Şekil 2). Sinuzoidleri meydana getiren epitelial hücreler arasındaki boşluklar oldukça geniştir. Kan ile hepatositler arasında vücudun hiçbir yerinde olmayan şekilde bir geçişe izin verirler. Perisinuzoidal boşluktaki (Disse boşluğu) protein konsantrasyonu diğer dokuların interstitial boşluklarındakinden daha yüksektir. Bu Disse boşluğundaki protein muhteviyatı plazmadakinden yaklaşık % 90 civarındadır. Bu durum karaciğer fonksiyonu için çok önemlidir. Karaciğer fonksiyonunda önemli role sahip başka hücreler de vardır. Kupffer hücreleri karaciğerde yerleşik makrofaj benzeri hücrelerdir. Stellat hücreler (yıldız hücreler) yağ damlacıkları ile A vitamini gibi yağda eriyen vitaminleri depolar.

Karaciğerin fonksiyonları Karaciğer önemli depolama görevine sahiptir (bakınız Konu J6). Sindirim kanalından emilen besin bileşenleri depolandıkları yer olan karaciğere taşınırlar. Glukoz şekeri glikojen halinde depolanır. Kan glukozu belirli seviyenin üzerine çıktığı zaman pankreasın endokrin kısmından glukozun hepatositlerin içine taşınmasını kolaylaştıran insulin salgılanır ve hepatositlerde glukoz glikojene dönüştürülür. Bu olay Konu K9’da daha ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Karaciğer HDL (high density lipoprotein, yüksek dansiteli lipoprotein) ve VLDL (very low density lipoprotein, çok düşük dansiteli lipoprotein) prekürsör parçaları halinde kana verilen trigliseritleri de sentezler. Bazı suda çözünen vitaminler de karaciğerde depolanır. Vücuttaki endokrin salgının ayarlanmasında ve çok sayıda hormonun metabolizmasında da etkilidir. Ayrıca bazı hormonların aktive olmasında önemli olan bazı faktörleri de üretir. Örneğin anjiotensinojen karaciğerden salınır. Bu anjiotensinojen böbrek tarafından üretilen renin enziminin faaliyeti ile anjiotensin I haline dönüştürülür (Daha fazla ayrıntı için Konu M5’e bakınız). Karaciğer aynı zamanda plazma proteinlerinin de üretildiği başlıca merkezdir. Kandaki albumin konsantrasyonu karaciğer hücrelerinden bu proteinin salınması ile yaklaşık 45 g/l olarak muhafaza edilir. Fibrinojen ve protrombin (kan pıhtılaşmasında önemli) ve komplement proteinleri (bağışıklıkta önemli) gibi diğer plazma proteinleri de karaciğer tarafından üretilir ve daima kanla ilişkili Disse boşluklarından geçerek kan plazmasında bulunurlar. Karaciğer vücuttaki protein metabolizmasının önemli bir merkezidir. Hepatositler hem yeni proteinleri sentezlerler hem de azotlu artık ürünlerin böbrekler yoluyla boşaltım şekli olan üreye çevrilerek vücuttan uzaklaştırılmasına yardım ederler. Metabolik bir organ olarak ele alındığında karaciğer farklı pek çok bileşiğin detoksifikasyon ve uzaklaştırılmasında da önemlidir. Buna karşılık bazı durumlarda ara metabolitler hepatositler için toksik olabilir. Parasetamol böyle bir bileşiktir çünkü 8 × 500 mg/gün (4 g/gün) gibi ılımlı dozlarda alındığında N-asetil-p-benzoquinon imine (NAPQI) dönüştürülebilir. NAPQI karaciğer hücreleri için toksiktir. Bu yüzden parasetamolün aşırı dozu (kasten veya kaza sonucu) karaciğer yetmezliği ile sonuçlanabilir.

Safra Karaciğerin başlıca salgı ürünü safradır. Safra bikarbonat iyonları, sodyum iyonları, safra tuzları, fosfolipitler, kolesterol ve hemoglobinin hem gruplarının metabolizmasının son ürünü olan bilirubini ihtiva eder. Safra tuzları kolesterolden türevlenir ve hidrofilik ve hidrofobik gruplara sahip olduğundan deterjan molekülü gibi görev yapar. Safra salgısı hepatositler tarafından üretilir ve barsak kanalına doğru yönlendirilen hepatik asinusun merkezine doğru akıtılır. Safra ihtiyaç duyulana kadar safra kesesinde depolanır ve orada sodyum iyonlarının sekonder aktif taşınması ve oradan suyun ozmotik hareketi ile yoğunlaştırılır. Safra kesesinin kasılmasını tetikleyen etkenlerden birisi kalori bakımından zengin (yağları ihtiva eden) besinin duodenuma girişine cevap olarak ince barsak epitel hücrelerinden kan dolaşımına kolesistokinin (CCK) salınmasıdır. CCK ayrıca Oddi sfinkterinin (ana safra kanalı ile duodenum arasındaki sfinkter) kasılmasına sebep olur. İnce barsak kanalına dökülen safra tuzları hemen 2-monogliseritleri ve yağ asitlerini absorpsiyon öncesi emulsifiye etme özelliğine sahiptir (bakınız Konu J6). Bilurubin yaşlı ve fonksiyonu bozulmuş, hasarlı eritrositlerin sindirildiği makrofajlarda hem metabolizmasından meydana gelir. Konjuge olmamış bilirubin albumine bağlanmış şekilde kanla taşınır ve Disse boşluklarından hepatositler tarafından

emilir. Hepatositler aracılığıyla safraya salgılanan bilurubin, glukuronik aside bağlanır ve safra kesesinden serbest bırakılınca ince barsağa boşaltılır. Konjuge

bilirubin ince barsakta absorbe olmaz fakat ileumun sonuna yakın bir yerde dekonjuge olur ve bir kısmı urobilinojene çevrilir. Urobilinojen daha sonra (a)

sterkobiline çevrilir ve dışarı atılır (sterkobilin dışkıya kahve rengini verir) veya (b) ince barsaktan emilir veya idrara ya da safraya boşaltılır. Karaciğer hastalıkları bilirubinin atılım işlemlerini etkileyebilir ve bilirubinin plazmadaki miktarının yükselmesi olan tehlikeli birkaç tür sarılık ile sonuçlanabilir. Yenidoğan sarılığı doğumdan sonra birkaç gün karaciğerin tam kapasite ile çalışmamasından dolayı fetal hemoglobine (bakınız Konu L4) sahip olan eritrositlerde yıkım oranının yüksek olmasından dolayı yeni doğanlarda nispeten yaygın olarak görülür.

Dalağın fonksiyonlarıDalak abdomenin sol üst quadrantında yani sol üst çeyreğe denk gelen bölümde yer almıştır. Abdominal duvara dayalı ve diaframın hemen altındadır. 9. ve 11. kaburgaların hizasında bulunur. Sol tarafında sol böbrek, altında ise kolon bulunur. Dalak vücuttaki en büyük lenfatik doku kitlesidir ve çok sayıda hematolojik görevleri yerine getirir. Dalağın kanlanması çok yüksektir. Beyaz pulp (veya pulpa) ve kırmızı pulptan yapılmıştır. Beyaz pulp özellikle lenfosit ve makrofajlar olmak üzere lökositlerden yani beyaz kan hücrelerinden ibarettir ve infeksiyonlara karşı vücudun savunmasında önemli rol oynar. Kırmızı pulp kanla dolu venöz boşluklardan oluşur. Splenik (dalak) arter yoluyla böbreğe gelen kan ilk önce beyaz pulpu doldurur ve infeksiyonun unsurlarını kontrol görevi yapar. Kan daha sonra kırmızı pulpa geçer: Kırmızı pulpta yaşlı veya hasarlı eritrositler makrofajlar tarafından fagosite edilirler. Bu eritrositlerin hemoglobini karaciğer ile birlikte bilirubine metabolize edilir. Kırmızı pulp ayrıca kan pıhtılaşmasında önemli olan plateletlerin depolandığı yerdir. Dalaktaki hasar çok sayıda probleme sebep olabilir. Göğüs kafesine kaburgaları kıracak kadar güçlü bir darbe geldiğinde abdominal kanamayla sonuçlanan dalak yırtılması olabilir. Şayet dalak yırtılmışsa, yırtılan dalak tedavi edilemediği için vücuttan uzaklaştırılır. Dalağın alınmasına bağlı olarak daha başka problemler ortaya çıkabilir. Splenektomi yani dalağın alınması sonucu baskılanmış immünite meydana gelir. Değişik zamanlarda infeksiyonlara karşı korunmak için profilaktik (hastalıktan koruyucu, iyileştirici) antikorlar almak zorunda kalabilir (hatta küçük cerrahi işlemlerden ve kan alımından önce bile).

Besinlerin emilimi

Karbohidratların Emilimi Başlıca besinsel karbonhidrat özellikle tahıllarda (örneğin buğday) ve köklü sebzelerde (örneğin patates) glukoz polimerleri şeklinde bulunan nişastadır. Glukoz ve fruktozdan oluşmuş sukroz (şeker kamışından gelen) ve galaktoz ve glukozdan oluşmuş laktoz (sütten gelen) disakkaritleri de dietin önemli bileşenleri olabilir. Ayrıca meyvelerde bulunan glukoz ve fruktoz gibi monosakkaritler de diette yer alabilir. Şekerler dissakkaritlerin son hidroliz basamağının meydana geldiği ince barsağın fırça kenar membranlarında monosakkaritler halinde emilirler. İnce barsağın villusları (çoğulu villi) epitel hücreleri ile kaplıdır ve lümen membranının çok sayıda katlanmalarına sahiptir. Bu katlanmalar mikrovilli olarak adlandırır ve barsak epitelinin fırça kenar gibi görünmesine yol açar. Bu yapının amacı besinlerin verimli emilimi için yüzey alanını en geniş hale getirmektir (Şekil 1a). Karbohidratların monosakkaritler halinde hidroliz olduktan sonra bu monosakkaritler entrositler içine taşınırlar (Şekil 1b). Glukoz ve galaktozun barsağa alınması sodyum ve suyun birlikte taşınmasına ihtiyaç duyan sodyum glukoz ligant taşıyıcısı (SGLT1) ile gerçekleşir. Hücre zarı boyunca sodyum gradienti enerjiye bağımlı Na+/K+ -ATPaz (sodyum pompası) sayesinde korunur ve böylelikle glukoz ve galaktozun barsak lümeninden taşınması sekonder aktif taşınma ile gerçekleştirilir. Bu işlem glukoz ve gaklaktozun düşük konsantrasyonlu bölgeden (intestinal lumen) yüksek konsantrasyonlu bölgeye (enterosit sitoplazması) doğru kolaylaştırılmış diffüzyonunu izin verir. Daha sonra galaktoz ve glukoz sodyuma bağımlı olmayan glukoz taşıyıcısı GLUT2 yoluyla (düşük konsantrasyon gradienti) enterositlerden portal dolaşıma girer. Fruktoz özellikle fırça kenarlı membranda bulunan sukraz enziminin yardımıyla sukrozun ayrışmasından meydana gelir ve apikal ve bazal zarların her ikisi üzerinde de bulunan sodyuma bağımlı olmayan başka bir kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcısı (GLUT5) ile taşınır. GLUT 5 enerjiye bağımlı değildir ve glukoza karşı ilgisi düşüktür. Ayrıca fruktoz da aynen glukoz ve galaktoz gibi bazal membran içinden kan dolaşımına GLUT 2 ile yoluyla taşınabilir. Bu şekerler daha sonra hepatik portal ven yoluyla karaciğere taşınırlar.

Aminoasitlerin ve peptitlerin emilimi Çok sayıda farklı sodyuma bağımlı amino asit taşıyıcısı vardır. Bunların bir kısmı özel olmasına rağmen çoğunluğu genel özellik gösterir. Örneğin asidik aminoasitler, bazik aminoasitler, aromatik aminoasitler, nötral alifatik aminoasitler ve imuno asitler (prolin ve hidroksiprolin) için ayrı taşıyıcılar vardır. Bunlar villus hücresi içine sodyum ile birlikte taşınırlar. İnce barsakların boşluğundaki proteinlerin pankreatik peptidazlar yardımyla hidrolizinden oluşan bazı oligopeptitler fırça kenar yüzeyindeki endopeptidazlar tarafından di-, tripeptit ve aminoasitlere daha ileri hidrolizleri gerçekleşir. Bu yolla elde edilen serbest aminoasitler yukarıda anlatıldığı şekilde sodyum bağımlı taşıyıcılarla taşınırken di- ve tripeptitler protonla eşleşmiş oligopeptit taşıyıcıları (PepT1) ile entrosit membranı içine emilir. Hücre içine giren bu di- ve tripeptitler, hemen hücre içi peptidazlar yardımıyla yapılarını oluşturan aminoasitlere parçalanırlar. Aminoasitler daha sonra bazal membran boyunca portal kana taşınır ve bu yolla karaciğere getirilirler.

Lipitlerin emilimi Dietin başlıca lipit bileşeni trigliserittir (triaçilgliserol). Molekülün aşırı derecedeki hidrofobik tabiatı onların hidrolizlerinde ve emilmelerinde problemler yaratır. Kısa zincirli yağ asitlerini taşıyan trigliseritlerin lingual lipaz (ağızdaki lipaz) ile kısmi hidrolizi hariç diyetteki lipitlerin pek çoğu duodenuma parçalanmadan ulaşır. Peristaltik hareketler lipit kütlesinin daha küçük parçalara ayrılmasına yardım eder. Dietteki lipitlerin emulsifikasyonu sadece kolesistokinine cevap olarak safra kesesinin kasılması (bakınız Konu J5) ile serbest bırakılan safra asitleri ile besin bolusunun karıştığı zaman gerçekleşir (misellar solubilizasyon). Lipitlerin emülsifikasyonu iki amaca hizmet eder. Lipitleri barsak lümeninin sulu ortamıyla uyumlu hale getirir ve pankreatik lipaz tarafından hidroliz edilebilecek konum oluşturur. Bu ikinci işlem için lipaz enzimini lipit yüzeyine bağlayan küçük bir protein olan kolipaz (pankreastan salgılanır) gereklidir. Trigliseritlerin hidroliz ürünleri 2-monogliserit ve serbest yağ asitleridir. Dietteki yağın diğer bileşenleri serbest kolesterol, kolesterol esterleri ve fosfolipitlerdir. Kolesterol esterleri pankreasın kolesterol esteraz enzimi ile serbest kolesterol ve yağ asitlerine ayrılırken fosfolipitler pankreasın fosfolipaz A2 enzimi ile lizofosfolipitler ve yağ asitlerine hidrolize olurlar. Hidrolize olan lipitler daha sonra safra asitleri ile karışık miseller oluşturur ve emilme fırça kenar zarları içinden bu miseller şeklinde gerçekleşir. Yağ asitleri ve monogliseritler membranda çözüldüğünden dolayı bu şekilde hücre içinde düşük konsantrasyon yönüne taşınır. Enterositlerdeki kolesterolün hareketini düzenleyen özle bir taşıyıcı var olduğu bilinir ve bu taşıyıcı hiperkolesterolemik hastalarda dietteki kolesterolün emilimini azaltmada kullanılan bir ilaç olan ezetimib (ezetimibe) ile engellenebilir. Safra tuzları enterohapatik dolaşıma katılır ve karışık misellerden ileumun terminalinde yani son kısmında geri emilirler. Emilen lipitler enterositlerin içine girince yeniden dietteki bulunuş şekline çevrilirler. Böylelikle yağ asiti ve monogliseritten trigliserit sentezlenir. Kolesterol esterleri ve fosfolipitler de yeniden sentezlenirler ve trigiliseritlerle paketlenir. Bir kısmı yeni sentezlenmiş karaciğer proteinleri ile birlikte kilomikronları oluşturur. Bu lipoprotein parçacıkları portal dolaşım yerine lenf sisteminle taşınır ve oradan torasik kanal yardımıyla periferal kana geçerler.

Vitaminlerin emilimi Dietteki yağda eriyen vitaminler (A, D, E, K) yukarıda anlatıldığı gibi karışık miseller içine alınır ve jejunumda emilir. Bu vitaminler enterositlerde kilomikronlara bağlanır. Sonuçta karaciğere ulaşır ve hidrolize olur. Suda çözünen vitaminlerin çoğu jejunumda özel taşıyıcılar tarafından kolaylaştırılmış taşıma ile emilirler. Bunun tek istisnası B12 vitaminidir (Kobalamin). B12 vitamini jejunumda intrinsink faktöre bağlanır ve bu kompleks özel reseptörüne bağlanacağı ileuma geçer. Bu vitamin önce enterositlere taşınır ve oradan bir spesifik taşıyıcı proteine, transkobalamin II ile bağlanarak kan dolaşımına geçer.

Kalınbarsak, sıvı ve elektrolitlerin geri emilimi

Kalın barsak motilitesi Kalın barsaklar ileumun ucundaki ileo-cecal valften anal kanala kadar uzanır. Kalın barsağın temel fonksiyonları dışkıyı depolamak, dışkının suyunu almak, dışkıyı paketlemek ve dışkılama işlemi için rektum ve anüse doğru dışkının itilmesini sağlamaktır. Kalın barsak cecum (çekum veya sekum, kör barsak) ve bağlı halde appendix (apandis), ascending kolon (yükselen, çıkan kolon), transvers kolon (enine kolon), descending colon (inen kolon), sigmoid colon (s harfi şeklindeki kolon), rectum (rektum, düz barsak) ve anal kanaldan meydana gelmiştir (bakınız Konu J1). Kalın barsağın enine ve sigmoid kısımları, çıkan ve inen kolondan farklı olarak retroperitonealdir yani periton arkasındadırlar. Bunlar arka abdominal duvara tespit edilmişken enine klon ve sigmoid kolon mezentere sahiptir ve daha hareketlidir. Kalın barsağın düz kas örtüsünde teaniae coli adı verilen boyuna düz kasların üç şeridinin bulunuşu ile sindirim kanalının diğer bütün parçalarından farklılık gösterir (Şekil 1a). Bu teniea koliler kolonun kendi boyundan daha kısadırlar ve bu yüzden kolon bir araya toplanır (salkım şekline gelir). Teniae coli ve halkasal düz kaslar kasıldığı zaman (devamlı gerçekleşir) bu durumun daha belirgin hale gelir ve kalın barsakta kese şeklinde boğumlu yapılar olan haustrasyonlar ortaya çıkar (Şekil 1b). Bu aktivitenin amacı kalın barsak boyunca dışkıyı ilerletmek değil dışkıyı sıkıştırmak ve paketlemektir.

Kalın barsak duvarındaki düz kaslar, hemen hemen devamlı aktif durumdadır.

Bu aktivitenin seviyesi hem sinirsel hemen hormonal etkiler tarafından önemli

ölçüde değiştirilebilir. Kalın barsak omuriliğinin torako-lumbar segmenti yoluyla otonomik sinir sisteminin (OSS) sempatik kolundan giriş alır. Kalın barsağa parasempatik girişler omuriliğin sakral segmentlerinden sonraki splenik fleksurdan, vagus sinirinden (X. kranial sinir) gelen splenik fleksura kadar uzanır. Çekuma girmiş besin meteryalinin kalın barsak boyunca geçiş süresi 2-3 gündür. Besinin en uzun süre kaldığı kalın barsak bölgesi enine kolondur. Bu durum radyo-opak boyalar verilerek ve birkaç gün süreyle kalın barsak izlenerek görülebilir. Dışkı materyali kalın barsakta iken suyun kalan son miktarı ve elektrolitler emilir. Dışkının kolon içinden anal kanal ve anüse geçişi kalın barsak duvarında bulunan çok sayıdaki mukuz salgılayan hücrelerden mukuz salgısı ile kolaylaştırılır. Kalın barsağın temel itici hareketleri normal olarak yenilen yemeği takip eder fakat bazı reflekslerle ilişkili olan yollar tam olarak anlaşılamamıştır. Gastroileal refleks, yükselen kolonun alt ucuna daha fazla kimus girmesine fırsat vermek için ileocecal valfin açılışına etki yapar. Buna karşılık gastrokolik refleks dışkının rektuma doğru ilerlemesini sağlamak için kalın barsak düz kaslarının daha güçlü itici kasılmalarını temin eder. Rektumun şişmesi daha sonraki dışkılama için itici güç oluşturur. Bu refleksler yemeyi takiben düzenli olarak dışkılama yapan bebeklerde en belirgin şekilde kendini gösterir. Aynı refleksler ergenlik döneminde de devam eder fakat daha az görülebilir. Çünkü dışkılama üzerine istemli kontrol (iskelet kaslarından oluşan eksternal anal sfinkter kasılması yardımıyla) toplum içinde uygun zamana kadar dışkılamayı geciktirmemize müsaade eder.

Sıvı ve elektrolitlerin emilimi Hücre zarının her iki tarafındaki değişik iyonların uygun konsantrasyonlarını korumak için iyonların pompalanması tüm hücresel aktivitelerin gerçekleşebilmesi için temel özelliktir. Bu yüzden günlük olarak sıvı ve iyonların girişi değişken olduğundan normal sıvı ve elektrolit dengesinin korunması hayati derecede önemlidir. Tablo 1’de 70 kg ağırlığında sağlıklı bir erkekte günlük sindirim kanalında tüketilen, salgılanan, emilen ve kaybedilen sıvıların ortalama miktarları görülmektedir. Kalın barsaktan emilen sıvı ve elektrolit miktarı az olmakla beraber oldukça önemlidir. Şayet kalın barsakta sıvı ve elektrolitler bu miktarda emilmezse veya daire yani ishal meydana gelirse ve kayıplar uzun süre telafi edilmezse vücut fonksiyonları tehlikeye girebilir.

İnce barsakta olduğu gibi kalın barsakta da sıvı ve elektrolitlerin emilimi, barsak

duvarı boyunca yerleşmiş olan epitel hücreleri tarafından gerçekleştirilir. Su

ve elektrolitlerin emilimi açısından baktığımızda kalın barsaklarda dışkı meteryali daha uzun süre kalmasına rağmen emilen miktar nisbeten azdır çünkü ince barsak boyunca uzanan villuslar kalın barsakta yoktur (bakınız Konu J1 ve J6). Şekil 2’de kalın barsak epitel hücrelerinde emilim işlemi şematik olarak gösterilmiştir. Kalın barsağın epitel hücrelerinin bazolateral membranlarında Na+/K+ ATPaz pompaları bulunur. Bu pompa epitel hücrelerinin anterior yani ön yüzeyi ile barsak boşluğu sıvısı arasında Na+ iyonları konsantrasyon farkını yaratır. Sodyum kanalları epitel hücrelerinin apikal yani üst membranlarında yerleşmiştir ve kalın barsak boşluğundan hücrelerin içine Na+ iyonlarının diffüzyonunu kolaylaştırır. K+ iyonları kalın barsak epitel hücrelerinin bazolateral ve apikal membranlarının üzerindeki kanallardan geçer ve K+ iyonları kalın barsak mukuzunun bir bileşeni gibi dışarı bırakılır. Bu şekildeki potasyum salınması bağırsak boşluğu membranı üzerindeki H+/K+ ATPaz faaliyetiyle sınırlandırılır. Bu pompanın görevi H+ ve K+ iyonlarının her ikisinin konsantrasyon farkının tersine aktif olarak taşınmasını ve böylece hücre içinde potasyum iyonlarının tutulmasına yardım etmektir. Bununla beraber, uzun süre devam eden diare dışkı ile önemli miktarda potasyum kaybına yol açarak plazmadaki K+ iyonu azalmasına (hipokalemia) sebep olduğundan problemler yaratabilir. Hipokalemi kalbin uyarılabilirliği ve kalp dokusunda aksiyon potansiyelinin iletimine fatal yani öldürücü etkiler yapabilir (bakınız Konu D4). Su osmotik güçler tarafından barsak boşluğundan mukozanın hücreler arası sıvısına veya tam tersine geçiş yapar. İntestinal epitel hücrelerinin her iki yüzeyinde ozmotik basınç dengede olduğu zaman su hareketi sona erer.

Hormonlar

Endokrin Sistem Endokrin sistem vücudun birbiriyle ilişkili iki kontrol sisteminden biridir, diğeri ise sinir sistemidir. Vücuttaki endokrin dokuların dağılımı Şekil 1’de görülmektedir. Sistem, sentezlenen kimyasallar (hormonlar) ile organların aktivitesini düzenler ve hormon bir dokuda (endokrin doku) sentezlenen, kan dolaşımına salınan ve metabolik fonksiyonları (örneğin metabolik reaksiyonların hızı, salgılama da dahil membrandan taşınma olayları, protein sentezi, hücre büyümesi ve bölünmesi) düzenlemek üzere hedef organları etkileyen moleküller olarak tanımlanabilir. Bu etkiler, sadece birkaç saniye süren kısa süreli yani akut olabildiği gibi günlerce ya da daha uzun süreli yani kronik de olabilir. Oluşan cevabın büyüklüğü konsantrasyonla bağlantılıdır ve belli bir hormonun konsantrasyonuna karşı dokunun duyarlılığı hedef dokudaki reseptör sayısı ile belirlenir. Hormonların kusursuz etki şekilleri kendi yapısıyla değişebilirken, hedef hücrenin yüzeyinde ya da sitoplazmasında yer alan ve genellikle büyük bir polipeptit molekülü olan spesifik reseptörü ile olan etkileşimi değişiklik göstermez. Bu etkileşim hedef hücrede bir intrasellüler cevabı başlatır. Hormon salgılanması genellikle ağrı, depresyon, koku, görmeyle ilgili gibi dış uyaranlar veya bir metabolite, elektrolite ve kandaki hormon konsantrasyonu gibi bir metabolik uyaranlara karşı cevaba ait beyinde (hipotalamus) başlatılan reaksiyonlar kaskatında (şelalesinde) yani kademeli, basamaklı reaksiyonlarda son basamak olarak gerçekleşir. Bu şekilde, hipotalamustüm vücudun homeostazını (bakınız Konu A2) kontrol eden bir dizi olayla ilgili olarak bilgi toplayıcısı gibi görev yapar ve zarar gördüğünde homeostazın yeniden düzeltilmesini sağlar. Hipotalamus pituiter (hipofiz) aracılığıyla endokrin dokulara sinyaller gönderir ve tiroid, adrenal, eşey bezleri ve muhtemelen beslenme fonksiyonlarının kontrolünden sorumlu olan hipotalamik-pituiter (hipofiz)- organ eksenini oluşturur.

Hormon veya enzim? Endokrin hormonlar klasik olarak kanalsız bezler tarafından kan dolaşımına salgılanan hücreler arası haberci moleküller olarak tanımlanır. Bu kanalsız bezler hipotalamus, pituiter bez yani hipofiz bezi, pineal bez yani epifiz bezi, tiroid bezi, paratiroid bezler, pankreas, adrenal bez, testisler ve ovaryumlardır. Hormon olarak adlandırılan bazı maddeler bu klasik tanımlamadan oldukça farklıdır. Böbreğin jukstaglomerüler yapı hücrelerinden düşük böbrek perfüzyon basıncına ve düşük glomerular filtrasyon hızına cevap olarak salgılanan renin bunlara örnektir (bakınız Konu D6 ve M5). Kan dolaşımına verilen renin bir hücresel reseptöre etki etmek yerine, karaciğer tarafından sentezlenen ve anjiotensinojen olarak bilinen bir pro-hormona etki ederek anjiotensin I oluşumunu sağlar. Renin anjiotensinojenden bazı amino asitleri kopartarak anjiotensin I’i meydana getiren bir peptidazdır ve bu nedenle klasik hormon tanımına uymaz. Anjiotensin I inaktiftir ve anjiotensin reseptörlerine (AT reseptörleri) bağlanmaz, ancak damar endotelial hücrelerin yüzeyinde anjiotensin- dönüştürücü enzim (ACE) tarafından anjiotensin II’ye dönüştürülür. Anjiotensin II, AT reseptörlerine bağlanırve damar düz kasının kasılmasına ve adrenal korteksten aldosteron salınmasına neden olur. Bu sistemdeki moleküllerden hangisi hormondur? Anjiotensinojen karaciğerden (endokrin bez değildir) salınır ve hücresel reseptörleri etkilemez. Anjiotensin, kanda, daha sonra hücresel reseptörlere bağlanacak olan anjiotensin II’ye dönüşür, öyleyse belki de anjiotensin bir hormondur? Belki de anjiotensin II sadece kanalsız endokrin bezden salınan ve hedef hücrelerde reseptörlere etki eden, bu sistemdeki gerçek hormon olan aldosteronun oluşumunu sağlayan bir uyarandır.

Hormon veya nörotransmitter? Bir başka örnek de, adrenal medulla’dan salınan epinefrindir (veya adrenalin) (Şekil 2). Adrenal medulla hücreleri aslında aksonal yapılara sahip olmayan postganglionik sempatik nöronlardır (bakınız Konu H5). Preganglionik teller ile uyarıldıklarında kan dolaşımına epinefrin (%80) ve norepinefrin (veya noradrenalin) (% 20) karışımını salgılarlar. Bunlar hedef hücrelerin yüzeyindeki adrenoreseptörlere bağlanarak taşikardi ve bronkodilasyon gibi birçok fizyolojik ve ayrıca metabolik etkilere neden olurlar (bakınız Konu K8). Epinefrin genellikle hormon olarak tanımlanır ancak bazıları da nöronlardan salgılandıkları için bir nörotransmiter olduğunu düşünmektedirler. Ayrıca, önceden hormon olarak tanımlanan maddelerin günümüzde nörotransmiter olduğu da bilinmektedir. İlginç bir şekilde bu moleküllerin birçoğu kolesistokinin (CCK) ve vazoaktif intestinal peptit (VIP) gibi gastrointestinal kanaldan salgılanan pek çok molekül hormon olarak tanımlanmıştır. Belki de barsak-beyin ve baş-beyin düşündüğümüzden çok daha fazla ortak özelliğe sahiptir. Presinaptik nöronlardan salınıp postsinaptik nöronlara etki eden CCK ve VIP hâlâ hormon olarak düşünebilir mi? Son zamanlarda, ‘hormon’ listesi klasik endokrin hormon tanımına uymayan intrasellüler sinyal moleküllerin ilavesiyle genişlemiştir.

Hormonların sentezi

Hormon sınıfları

Hormonlar, kimyasal yapıları ve biyosentez yolları esas alınarak sınıflandırılabilir.

Bir ya da iki istisna ile, gruplardaki üyelerin etki mekanizması benzerdir:

• Peptit hormonlar (örneğin insulin, glukagon, büyüme hormonu (growth hormon, GH), follikül-stimüle edici hormon (FSH)
• Fenilalanin metabolizması türevleri hormonlar (örneğin epinefrin, norepinefrin, tiroid hormonları)
• Steroid hormonlar, kolesterol türevleri hormonlar (örneğin kortizol, aldosteron, eşey hormonları)
• Arakidonik asit türevleri hormonlar (örneğin prostaglandinler, tromboksanlar, lökotrienler).

Peptit hormonların biyosentezi Peptit hormonlar, granüllü endoplazmik retikulum üzerinde kendilerine özgü messenger ribonükleik asitlerden (mRNA) oluşturulur ve oluşan polipeptitin endoplazmik retikulum boşluğuna translokasyonu mRNA’nın 5’ ucu tarafından kodlanan sinyal peptit ile taşınır. Sinyal sekans normalde olgun hormonda bulunmaz, translasyon sonrası primer translasyon ürününden ayrılır. Hormonun translasyon sonrası gelişimi, oluşan peptitin düz endoplazmik retikuluma, golgi kompleksine (apareyine) ve depolanacağı salgı veziküllerine geçişi ile devam eder (Şekil 1). Bazı durumlarda, paratiroid hormon (Konu K7) örneğinde olduğu gibi, olgun hormon dolaşıma verildikten sonra da proteolize uğrar. Depolanan peptit hormonun salınması için uyarım olmazsa, büyük bir kısmı sentezlendiği dokuda parçalanır.

Steroid hormonların biyosentezi Steroid salgılayan temel dokular olan adrenal korteks, gonatlar ve plasenta, steroid hormonları kolesterolden sentezlerler ve dokuda kolesterol esterleri olarak depo edilirler. Bu kolesterol dokuda de novo (yeniden, yeni baştan) sentezlenmiş olabilir ancak daha çok dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoproteinden (LDL) kaynaklanan kolesterol esterinden temin edilmektedir. LDL-kaynaklı kolesterol esteri, dokuda depolanmak için tekrar esterleşmeden önce serbest kolesterol ve yağ asitine hidrolize olur. Steroid hormon sentezinde serbest kolesterolün elde edilmesi için kolesterol ester hidrolazın aktivasyonu gereklidir. Serbest hale gelen kolesterol daha sonraki reaksiyonlar için mitokondriye taşınır. Tüm steroid hormonların biyosentezinde ana ara metabolit olan pregnenolon hız sınırlayıcı enzim olan desmolazın etkisiyle oluşur. Bu basamak adrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından uyarılır.

Arakidonik asit türevleri İnflamasyon (iltihap) cevaplarının düzenlenmesi ve kontrol edilmesinde önemli olan bazı lokal hormonlar arakidonik asitten meydana gelir. Arakidonik asit aşırı doymamış bir yağ asitidir (C20:4, 20 karbon ve 4 çift bağ ihtiva eder). Hücre membranlarında, fosfolipidlerin (özellikle fosfotidilkolin) gliserolüne esterlenmiş olarak bulunurlar. Bazı biyolojik aktif peptitler (örneğin sitokinler) hücre içindeki fosfolipaz A2’yi uyararak, arakidonik asidi fosfolipidlerinden ayırırlar. Arakidonik asitin muhtemel akibetinin mekanizması Şekil 2’de görülmektedir.

Prostanoidler (örneğin prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar) öncelikle prostaglandin G2 (PGG2) oluşumu, sonrasında ise bunun prostaglandin H2 (PGH2)’ye indirgenmesi şeklinde gelişen siklo-oksijenaz ve peroksidaz aktivitesini gösteren bir prostaglandin endoperoksit sintazın başlangıç faaliyeti altında siklo-oksijenaz yolu ile meydana gelirler. Bu siklo-oksijenaz reaksiyonu ibuprofen gibi non-steroidal anti-inflamator droglar tarafından inhibe edilir. Aspirin (asetilsalisilik asit) enzimin asetilasyonu ile irreversibl inhibisyonuna sebep olur.

Siklo-oksijenazın siklo- oksijenaz 1 (COX1) ve siklo- oksijenaz 2 (COX2) olmak üzere iki izoformu tanımlanmıştır. PGH2, prostaglandin E2 (PGE2), prostasiklin (PGI2) ve tromboksan A2 (TxA2)nin ortak prekürsörüdür. Enzime bağlı olarak farklı dokularda farklı özel ürünler oluşur. Örneğin, damar endotelial hücrelerinde temel metabolit olan PGI2, böbrek hücrelerinde PGE2 ve trombositlerde TxA2’dir. Her birindeki büyük harf siklizasyon sırasında oluşan halkanın yapısını, alttaki küçük rakam ise üründeki çift bağ sayısını ifade eder. Orjinal arakidonik asit substratındaki iki çift bağ metabolizma esnasında kaybolduğu için, arakidonik asitten türevlenen tüm prostanoidler kalan ikisini gösterir. Balık yağı yağ asitlerinden olan eikozapentaenoik (C20:5) ve dokozahekzaenoik (C22:6) yağ asitlerinden sentezlenen prostanoidler ise sırasıyla 3 ve 4 alt rakamlarına sahiptir. Bir başka inflamator mediator olan lökotrien B4 mast hücrelerinde arakidonik asitten 5-lipoksijenaz yoluyla sentezlenir.

Hormonların işleyişi

Hormonların etki mekanizması Konu K1’de bahsedildiği gibi, hormonlar sentezlendikleri dokuların dışında ve bir şekilde hedef doku tarafından tanınarak etki ederler. Ayrıca, hücre içi cevabı başlatmak için gerekli sinyalin bir yol ile plazma membranından geçmesi gerekir. Tam olarak kesinleşmiş iki sinyal yolu tespit edilmiştir. Peptit hormonlara cevap genellikle hızlıdır, çoğu enzim olan hücre proteinlerinin konformasyonunda değişikliğe neden olurlar ve böylece bu proteinlerin aktivitesini değiştirirler. Diğer taraftan Steroid hormonlar transkripsiyonlarını düzenlemek amacıyla spesifik hedef genlerin promoter bölgelerine bağlı olan ilgili reseptörleri etkilerler. Bu yolla, spesifik hücre proteinlerinin miktarlarını ve hücrenin metabolik aktivitesini değiştirerek ilgili fizyolojik cevabı oluştururlar. Plazma membranı peptit hormonlar, epinefrin, büyüme faktörleri ve nörotransmiterler gibi suda çözülebilen hormonlara karşı bir bariyer görevi yapar ve bu hormonlar etkilerini hücrenin dışından gösterirler. Bu hormonların spesifik plazma membran reseptörleriyle bağlanması protein kinazları aktive eden bazı moleküllerin hücre içi sentezlerini stimüle eder ve böylelikle hücrenin metabolik cevabı değişmiş olur. Böyle moleküller hücre dışındaki birinci haberci olan hormondan gelen sinyali hücre içine aktardıkları için ikinci haberci olarak adlandırılırlar. Tek bir hormon molekülünün plazma membranındaki spesifik reseptörüne bağlanmasıyla hücre içinde birçok ikinci haberci molekülün sentezinde artış olur ve bu yolla orjinal sinyalin etkisi amplifiye edilmiş yani arttırılmış olur. Diğer taraftan, steroid hormonlar ve tiroid hormonu lipitte çözünerek hedef hücrenin plazma membranından geçebilir ve hücre içi reseptörlere bağlanırlar. Bunlar daha sonra nukleusa geçerek spesifik genlerin transkripsiyon hızlarını değiştirirler.

Siklik AMP Birçok peptit hormon (Tablo 1) adenilil siklazın adenozin trifosfat (ATP) üzerindeki etkisi sonucu oluşan siklik adenozin monofosfat (cAMP) ile hücre içi sinyal oluşumuna neden olur. Hormonun spesifik reseptörüne bağlanması cAMP’nin hücre içi konsantrasyonunda değişime neden olan guanin nukleotid düzenleyici proteinler (G-proteinler) aracılığıyla adenilil siklazın aktivasyon ya da inhibisyonuna sebep olur. Stimüle edici (Gs) ve inhibe edici (Gi) olarak ayrılan G-proteinler bir α-alt birimi (39- 52 kDa), bir β-alt birimi (35-36 kDa) ve bir küçük γ-alt birimi (8 kDa) olmak üzere 3 alt birimden oluşan heterotrimerik proteinlerdir. Uyarı olmadığı durumda, guanozin difosfat (GDP) α-alt birimine bağlanır. Hormonun reseptöre bağlanmasıyla reseptörde G-proteini etkileyecek şekilde konformasyonel değişiklik olur ve α-alt birime bağlı GDP guanozin trifosfata (GTP) dönüşür. GTP’nin α-alt birime bağlanması β- ve γ-alt birimlerinden ayrılmasına, plazma membranının iç yüzeyinde bulunan adenilil siklazı aktive (Gs) veya inhibe (Gi) etmesine neden olur. α-alt biriminin hücre içi GTPaz aktivitesi adenilil siklaz aktivasyonunu sınırlar ve inaktif trimerik G- proteininin tekrar eski haline dönmesini sağlar. Cevabın bu şekilde sonlanmasının önemi kolera toksininin etki şekli ile açıklanabilir. Kolera toksini G- proteininin α- alt biriminin kovalent modifikasyonuna (ADP-ribozilasyon), bu da GTPaz aktivitesinin inhibisyonuna ve adenilil siklazın ise irreversibl bir şekilde aktivasyonuna neden olur. Bu etki barsaklarda su ve sodyum iyonlarının yoğun bir şekilde sekresyonuna neden olur ve koleranın karakteristik özelliği olan su kaybı ve tuz eksikliğinden sorumludur.

Gi-proteini Gs-proteininin β- ve γ-alt birimleri ile benzer olduğu için benzer olaylar zinciri inhibitör reseptör için de oluşmaktadır. Ancak bu örnekte GTP α- alt birime bağlandığında adenilil siklaz inhibe olur. Pertussis (boğmaca) toksini inhibitör G-proteininin α-alt biriminin ADP-ribozilasyonuna neden olarak reseptörüne bağlanmasına engel olur ve sonrasında da adenilil siklaz inhibisyonu gerçekleşir. Kolera toksininde olduğu gibi, adenilil siklaz aktivitesi düzenlenemez. cAMP’nin fizyolojik etkilerinin tümü esas itibariyle sitoplazmik cAMP-bağımlı kinazların (protein kinaz A, PKA) etkisiyle gerçekleşmektedir. Bu protein kinazlar iki düzenleyici ve iki katalitik alt birimden oluşan tetramerik proteinlerdir. Düzenleyici alt birime cAMP’nin bağlanmasıyla konformasyonel değişiklik meydana gelir ve katalitik alt birimlerin ayrılmasına neden olurlar. Bunlar da hedef proteinlerin serin ve treonin birimlerin fosforillenmesini ve protein fosforilasyon reaksiyon serisinin başlamasını sağlarlar. Bazı nöroendokrin hücrelerde, PKA’nın katalitik alt birimleri nukleusa yerleşebilir ve fosforilasyonu ve düzenleyici transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu katalizler. Bu yolla, cAMP aynı zamanda gen transkripsiyonunu da stimüle edebilir. cAMP’nin PKA’nın düzenleyici alt birimlerine bağlanması konformasyonel değişikliğe neden olur ve bu alt birimler katalitik alt birimlerden ayrılır. Bu durum katalitik alt birimlerin kinaz aktivitesini harekete geçirir. Katalitik alt birimlerin ayrılması için tetramerdeki düzenleyici alt birimlere ikiden fazla cAMP molekülünün bağlanması gerekir. Bu durum cAMP konsantrasyonundaki değişiklikler için kinazın hassasiyeti artırır. PKA’nın en az iki tipi vardır:

• Tip I: genelde sitozolde bulunur.
• Tip II: düzenleyici alt birimi ile plazma membranına, nukleus membranına, mitokondri dış membranına veya mikrotübüllere bağlıdır.

Katalitik alt birimler serbest olunca ve aktifleşince nukleusa geçerler ve gen düzenleyici proteinleri düzenlerlerken düzenleyici alt birimler sitoplazmada kalırlar. Protein fosfotaz etkinliği PKA’ların aktivitesini sınırlar.

PIP2, IP3 ve diaçilgliserol Fosfatidilinozitol-bifosfat (PIP2), plazma membranının iç yüzeyinde, düşük miktarda (toplamda % 0.4) bulunan bir fosfolipittir. Fosfolipaz C (PLC) ile hidrolize olarak, diaçilgliserol (DAG) ve inozitol trifosfat (IP3) olmak üzere iki hücre içi ikinci haberciyi oluşturur. PLC, cAMP yoluyla ya da intrinsik tirozin kinaz aktivasyonuyla bir reseptör aracılığıyla aktive olur. İkincisinde, bir hormonun (örneğin epidermal büyüme faktörü) reseptörüne bağlanması reseptörün dimerize olmasına ve otofosforilasyona neden olmaktadır. Bu durum PLC’ye bağlanmasını sağlar ve fosforilasyonla aktive etmesini gerçekleştirir. Aktive olan PLC, PIP2’ı hidrolize edebilir. PLC bir tirozin fosfataz ile deaktive olur. IP3, yukarıda anlatıldığı gibi, PIP2’ın hidrolizi sonucu oluşur. Suda çözünen bir moleküldür ve kalsiyumun, düşük affinite (ilgi) ve yüksek kapasitede bağlanma bölgeleri içeren proteinlere bağlı olarak bulunduğu hücre içi depo yeri olan endoplazmik retikulumdan çıkışını uyarır. IP3 endoplazmik retikulumdaki spesifik glikoprotein reseptörlerine bağlanır, kalsiyum kapılarını açarak sitozoldeki kalsiyum konsantrasyonunu yükseltir ve buna bağlı olarak kalsiyuma bağımlı olayları aktive eder. PIP2’ın PLC ile katalize edilerek hidrolizlenmesi sonucu oluşan bir başka ürün DAG dür. Bu molekül kalsiyuma bağımlı, bir membran protein kinazı olan ve aralarında transkripsiyonal düzenleyicilerin de bulunduğu hücre proteinlerini fosforilize ederek gen ekspresyonunu düzenleyen protein kinaz C (PKC)’yi aktive eder.

Hormonal cevap unsurları Steroid hormonlara ve tiroid hormonuna cevap, hücre içi reseptörler aracılığı ile gerçekleşen nukleus içindeki spesifik genlerin transkripsiyonunun düzenlenmesini gerektirir. Stimüle edilmemiş durumlarda, bu reseptörler inaktif komplekslerdeki diğer proteinlere bağlanır. Hormonun bağlanması reseptör proteinin kompleksten ayrılmasını kolaylaştırır ve hormon bağlı reseptörlerin dimerleşmesine neden olur ve böylece reseptör nukleus içindeki DNA ile etkileşerek gen transkripsiyon oranını değiştirir. Gen transkripsiyonunu azaltmayı ya da arttırmayı genin ilgili bölgesindeki hormonal cevap unsurları gerçekleştirir. Örneğin Kortizolun, hedef hücrelerdeki reseptörlere bağlanmasından sonra, hormon-reseptör kompleksinin DNA üzerindeki glukokortikoid cevap unsurları’na bağlanmasıyla bazı genlerin transkripsiyonunu düzenlemektedir. Kortizolun fonksiyonlarına örnek olarak damar düz kas hücrelerindeki adrenoreseptörleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu arttırmasını verebiliriz.

Hipotalamik hormonlar

Hipotalamus Hipotalamus beyinin üçüncü ventrikülünün duvarını ve tabanını oluşturur ve pituiter (hipofiz) sapının üstünde uzanır. Pituiter (hipofiz) bezinin aşağısına uzanan bu sap hipofizel-pituiter kan dolaşımını sağlar. Hipotalamus açlık ve susamanın kontrol edildiği vital yani canlılkla ilgili merkezleri ihtiva eder ve vücut sıcaklığının düzenlenmesi gibi otonomik aktiviteleri vardır. Biyolojik ritm, menstrual siklus aktivitesi ve stres, ekzersiz ve ruh haline cevap oluşturma ve bunları serbestleştirici hormonlar sentezlenmesi ve salgılanması ile ilgili olayların başlatılmasını kontrol eden kaskatı ihtiva eder. Bunların etkisiyle, Pituiter bezinden hedef endokrin dokuları etkileyen tirofik hormonlar sentezlenir ve salınır. Hipotalamik serbestleştirici hormonlar nöral hücre gövdelerinden sentezlenir ve salgılanmadan önce, hipotalamusun median eminens (eminence) denilen bölgesindeki kapiller ağlarda ve alt infundibular gövdesinde yer alan nöronların aksonal terminallerinde depo edilir. Endokrin dokulardan hormonların sentezi ve salgılanması beynin üst bölgelerinden ve pituiter yoluyla hipotalamus tarafından kontrol edilir. Hormon salgılanmasının düzenlenmesi hipotalamus ve pituiter seviyesinde hedef hormon etkilerini ihtiva eden bir dizi feedback mekanizmaları ile gerçekleşir. Bu feedback mekanizmaları stres, beslenme şartları ve sistemik yani bütün vücutu etkileyen hastalıklar gibi bazı faktörler tarafından akut veya kronik olarak bozululabilir. Hipotalamus hormonları pituiter hormon salgılamasını düzenler. Hipotalamus tarafından çok sayıda hormon salınması ve bunların her birinin birden fazla hipofiz hormonunun salınmasını etkilemesi nedeniyle düzenlenme mekanizması oldukça karmaşıktır. Hormonların etkileri, hedef hücrenin membranındaki spesifik hormon reseptörlerine bağlanmasıyla transmembran sinyal iletimi sistemleri aracılığıyla hücre içi olayların gelişimi şeklinde olmaktadır. Hipotalamik hormonlar iki gruba ayrılarak incelenebilir:

1. hipotalamusun median eminensinden portal ven sistemi yoluyla anterior pituitere

geçenler (Şekil 1):

• tirotropin-serbestleştirici hormon (TRH)
• gonadotropin- serbestleştirici hormon (GnRH)
• kortikotropin- serbestleştirici hormon (CRH)
• büyüme hormonu- serbestleştirici hormon (GHRH)
• somatostatin (somatotropin serbestleştirici - inhibe edici faktör; SRIF)
• prolaktin- serbestleştirici hormon (PRH)
• dopamin

2. posterior pituitere inen nöronlar yoluyla geçenler (Şekil 1). Bu hormonlar hipotalamusun supraoptik ve paraventrikuler nukleuslarındaki özelleşmiş nöronlarda sentezlenir. Glikoproteinlere bağlanırlar ve pituiter sapı (infundibulum) boyunca hipotalamopituiter sistemin aksonlarından geçerler ve posterior pituiterde özelleşmiş aksonlarda depo edilirler:

• Vazopressin (antidiüretik hormon; ADH)
• Oksitosin

Leptin, temel olarak yağ hücrelerinde sentezlenen bir hormondur, dolaşımla hipotalamusa gelir ve tokluk merkezini ve vücut ağırlığını düzenler. Dolaşımdaki leptin seviyesi vücuttaki adipoz doku miktarıyla ilişkilidir. Dolaşımdaki yüksek leptin seviyesi besin almayı azaltır ve enerji tüketimini artırırken, buna karşılık düşük leptin seviyesi besin alımını artırır ve enerji tüketimini azaltır. Leptin sentezi hiperglisemi yani kan şekeri yüksekliği ve hiperlipidemi yani kan lipiti yüksekliği ile artarken, açlık sırasında azalır. Açlık sırasında düşük kan leptin konsantrasyonu yeniden besin alımına yönelten faktör olabilir.

TRH ve PRH Tirotiropin-serbestleştirici hormon (TRH), norepinefrin ve dopamine cevap olarak 26 kDa prohormon olarak salgılanan bir tripeptittir (GluHisPro). Temel fonksiyonu, anterior pituiterdeki tirotiropik hücrelerden tiroid stimüle edici (uyarıcı) hormon (TSH) ve laktotropik hücrelerden prolaktin sentezi ve salgılanmasını uyarmaktadır. Hipotalamus tarafından az miktarda TRH molekülünün salgılanması tiroitten çok miktarda tiroksin molekülünün salgılanmasına sebep olur (bakınız Konu K6). TRH’dan başka bir hipotalamik peptitler de prolaktin salınımını uyarma özelliğine sahiptir. Bunlardan biri prolaktin-serbestleştirici hormon (PRH) adı da verilen 31-amino asitten meydana gelmiş bir peptittir. Bu peptitin insandaki önemi pek belli değildir. Hipotalamustan salgılanan dopamin predominant prolaktin inhibitör faktör görevini yapar.

GHRH ve somatostatin Büyüme hormonu-serbestleştirici hormon (GHRH), anterior pituiterin somatotropik hücrelerinden büyüme hormonu (GH) salgılanmasını uyaran 44-amino asitten oluşmuş bir peptittir. Hipotalamustan hormonun salınımı büyüme hormonu tarafından feedback olarak inhibe edilir ve buna doku tarafından somatostatin salgılanmasındaki artış eşlik eder. Somatostatin, 28-amino asitli bir prekürsörden oluşmuş 14-amino asitli bir peptittir. GHRH tarafından büyüme hormonu salgılanmasının uyarımı üzerine konsantrasyona bağlı olarak antagonist etkiye sahiptir. Hipotalamus’un uyarıcı ve inhibe edici sinyalleri hipofizden GH salgılanmasını çok iyi bir şekilde kontrol eder. Somatostatin ayrıca pituiter tarafından TSH salgılanmasını da inhibe eder, ancak bu etki pek hassas değildir ve fizyolojik ilişkisi tam olarak bilinmemektedir.

CRH ve GnRH Kortikotropin-serbestleştirici hormon (CRH), anterior pituiterin kortikotropik hücrelerinde, pro-opiomelanokortin (POMC) den türevlenen peptitlerin salgılanmasını uyaran 41-amino asitten meydana gelmiş bir peptittir. Ekimolar miktarlarda salgılanan bu peptitler; adrenokortikotropik hormon (ACTH), β-endorfin, γ-lipotropin ve α-melanosit-uyarıcı hormon (α-MSH)’dur. Vazopresin, CRH ihtiva eden paraventriküler nöronların yaklaşık yarısında bulunur ve anterior pituiterden ACTH salgılanmasında sinerjist etkiye sahiptir. Stres durumunda ACTH salgılanmasının yaklaşık olarak % 75’inden CRH, kalan kısmından ise vazopresin sorumludur. Bu durumda, vazopresin ihtiva eden CRH nöronları seçici bir şekilde aktive edilmektedir. ACTH’nin negatif feedback kontrolü adrenal korteksten sentezlenen kortizol ve pituiterde sentezlenen ACTH ve β-endorfin tarafından gerçekleştirilir. Gonadotropin-serbestleştirici hormon (GnRH), 92-amino asit ihtiva eden prekürsörden sentezlenen bir dekapeptittir. Anterior pituiterin gonadotropik hücrelerinden lüteinleştirici hormon (LH) ve folikül-uyarıcı hormon (FSH) sentezi ve salgılanmasında temel rol oynar. LH ve FSH gonadotropinlerdir. Bu iki hormonun sentezi ve salgılanması, steroid ve peptit hormonlar dahil çok sayıda molekülün hassas bir şekilde feedback kontrolündedir. Düzenli salgılanan GnRH gonadotroplardaki GnRH reseptörlerini etkileyerek düzenlenmenin devamını sağlar. Hipotalamik-pituiter-gonadal eksenin feedback kontrolü daha sonra Konu K10’da ele alınacaktır. Çocuklardaki gonadotropin ve seks steroid konsantrasyonları oldukça düşük olduğu için, bu eksenin feedback mekanizması esas olarak erişkinlerde bulunur. Bu durum gonadotropin ve steroid hormonların seviyesinin artmaya başladığı ve seksüel gelişmenin olduğu puberte döneminde değişmektedir. Puberteden sonra, yoğun fiziksel aktivite veya bir beslenme problemi olan anoreksia nervosa GnRH salgılanmasının azalmasına ve amenorrheaya yani adet görmemeye neden olabilir.

Vazopresin ve oksitosin Yukarıda belirtildiği gibi, vazopresin hipotalamusta sentezlenir fakat genellikle posterior pituiterin hormonu olarak değerlendirilir. Böbrek tübüllerinde suyun reabsorbsiyonunu sağlayarak idrar miktarını azaltır. Bu özelliğinden dolayı, antidiüretik hormon (ADH) olarak adlandırılır. Vazopresin salgılanmasının kontrol edildiği duyusal sistem (ozmoztat) hipotalamusta, üçüncü ventrikülün anteriorunda yer alır. Bu merkez arka hipofizde depolanan vazopresin salgılanmasını kontrol eder. Vazopresin salgılanmasının mümkün olmadığı ya da reseptörlerin fonksiyonel olmadığı durumlarda aşırı miktarda idrar kaybı ortaya çıkar (diabetes insipidus). Pituiter portal sistemde sonlanan bazı nöronlarda sentezlenen vazopressin, kapillerlere salınır ve kan dolaşımıyla anterior pituitere gelir. Burada, somatotrofların büyüme hormonu salgılanmasını uyarıcı etki yapabilir. Hem erkekte hem de kadında var olmasına rağmen, oksitosinin fizyolojik rolü sadece kadınlarda tanımlanmıştır. Doğum esnasında fetusun çıkışını kolaylaştırmak için uterusun kasılmasını uyarır. Ayrıca, meme bezinden sütün salgılanmasının gerçekleşmesi için temeldir. Oksitosin süt emilmesi sırasında göğüs ucunda hipotalamusa gelen afferent nöral sinyallere cevap olarak posterior pituiterden salgılanır. Hormon alveoller ve kanalların etrafındaki miyoepitelial hücreler üzerinde spesifik etkiye sahiptir ve onların kasılmalarına sebep olarak süt salgısının fışkırmasını sağlar (bakınız Konu L6).

Pituiter (hipofiz) hormonları

Pituiter (Hipofiz) bezi Pituiter (Hipofiz) bezi, beyinin üçüncü ventrikülünün hemen altında, kafatası kemiklerinden Latince Türk eğeri anlamına gelen sella turcica adı verilen çukurda yer alan, ağırlığı yaklaşık olarak 0,6 g olan, küçük oval şekilli bir organdır. Pituiter sapı aracılığıyla hipotalamus ile doğrudan nöral ve vasküler bağlantısı vardır (bakınız Konu K4, Şekil 1’e bakınız). Bez, anterior yani ön ve posterior yani arka olmak üzere, embriyolojik orijini ve fonksiyon bakımından tamamen farklı olaniki parçadan oluşmaktadır. Konu K4’te ele alındığı gibi, posterior pituiter supraoptik ve paraventriküler nukleuslar ile doğrudan bağlantılar sayesinde hipotalamus ile bağlantıdadır ve bu nukleuslardaki nöronların hücre gövdelerinde vazopresin ve oksitosin sentezlenir. Bunlar aksonlar boyunca ilerleyerek posterior pituitere gelir ve buradan kan dolaşımına katılırlar.

Anterior pituiter tüm bezin % 80’ini oluşturur ve hipotalamustan salgılanan

ve hipofizel portal ven sistemi ile taşınan serbestleştirici hormonların kontrolündedir. Anterior pituiterde, altı temel hücre tipi vardır ve bunlar pituiter ile ilişkili olan beş temel endokrin dokunun bileşenidirler (Şekil 1). Bu hücreler trofik hormonların sentezinden ve salgılanmasından sorumludur: tirotroflardan (% 5) tiroid stimüle edici (uyarıcı) hormon (TSH), gonadotroflardan (% 10) follikül stimüle edici hormon (FSH) ve lüteinleştirici hormon (LH), kortikotroflardan (% 10- 20) adrenokortikotropik hormon (ACTH), somatotroflardan (% 40- 50) büyüme hormonu (GH) ve laktotroflardan (% 15- 25) prolaktin. Altıncı hücre tipi olan follikulostellat hücreler salgı granülleri içermez veya diğer beş hücre tipindekine benzer şekilde hormon salgılamaz. Komşu hücreler üstünde parakrin etkilere sahip olan büyüme faktörleri sentezlerler. Anterior pituiterin glikoprotein hormonları (TSH, LH ve FSH) heterodimerdir, farklı genler tarafından kodlanan α ve β alt birimlerinden oluşurlar. Her iki alt birim glikozillenmiştir ve her bir hormonun spesifik etkisi o hormonun β alt biriminde yer alır.

TSH (tirotropin)

TSH, tirotropin serbestleştirici hormona (TRH) cevap olarak tirotroflardan ritmik olarak salgılanır ve TSH sentez ve salgılanması tiroid hormonu tarafından feedback inhibisyon ile oldukça hassas bir şekilde kontrol edilir. TSH salgılanmasında da gece maksimuma ulaşan günlük küçük bir ritm vardır. TSH tiroid bezinin büyümesini uyarır ve ayrıca tiroid bezinde tiroid hormonları olan tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3)’ün sentezi ve salgılanmasını da düzenler. Bu etkiyi, Gproteine birleşen yedi- transmembran ailesinin bir üyesi olan spesifik reseptörüne bağlanma yoluyla ve cAMP sentezini uyararak göstermektedir. Hücre içi cAMP artışı cAMP’ye bağımlı kinazları aktive eder. Bunlar da tiroid hormonlarının sentez ve salgılanmasındaki pek çok basamağı düzenler:

• Tiroid tarafından artmış iyot alımı
• Tiroglobulinin artmış iyodinasyonu
• Tiroglobulinin artmış lizozomal proteolizi
• T4’ün T3’e artmış tiroidal deiyodinasyonu
• T4 ve T3’ün artmış dolaşıma salgılanması.

FSH ve LH(gonadotropinler) Gonadotropin serbestleştirici hormona (GnRH) cevap olarak gonadotroflardan salgılanan gonadotropinler hedef hücrelerde spesifik reseptörlerine (G- protein yedi- transmembran ailesinin bir üyesi olan) bağlanarak siklik adenozin monofosfat (cAMP) sentezlenmesini uyarırlar. Seksüel farklılaşma, steroid hormonların sentezi ve gametogenezi kontrol ederler. Erkekte ve kadındaki fonksiyonları tamamen farklıdır. Erkekte, FSH ve LH spermatogenezin oluşumunda, FSH Sertoli hücrelerinde ve seminifer tübüllerinde sperm olgunlaşmasında, LH ise testislerdeki Leydig hücrelerinde androjen sentezinin uyarılmasında görev yapar. Kadınlarda, FSH reseptörleri ovaryumun granulosa hücrelerinde bulunur ve FSH’nun bağlanması estrogenlerin (östrojenlerin) biyosentezini uyarır. LH ovaryumun tekal hücrelerinde androjenlerin ve daha sonra granulosa hücrelerine taşınıp östrojen biyosentezinin son basamağı olan aromatizasyon geçirecek olan steroid öncülerinin sentezini uyarır. FSH ve LH’un menstrual siklustaki spesifik salgı özellikleri Konu L3’te ele alınmıştır.

ACTH(kortikotropin) 241 amino asitten oluşan pro-opiomelanokortin (POMC) prekürsöründen oluşan ACTH 39-amino asit ihtiva eden polipeptittir. Konu K4’te ele alındığı gibi; öncü peptitin hidrolizi sonucu, γ-lipotropin, β-endorfin ve α-melanosit stimüle edici hormon (α- MSH) gibi bazı polipeptitlerin ekimolor miktarlarda artışına neden olmaktadır. POMC prekürsörünün ilk bölünmesi artı yüklü amino asitler veren proteazlar tarafından gerçekleşir ve polipeptitler düzenlenerek son ürünleri oluştururlar. Farklı kortikotropik hücreler ekimolor miktarlarda farklı polipeptit hormonları meydana getiren farklı proteazları sentezlerler. Anterior pituiterde sadece ACTH ve β-lipotropin sentezlenirken, posterior pituiterdeki hücrelerde γ-lipotropin, β-endorfin ve α-MSH sentezlenir. Bu polipeptitler hipotalamustan salgılanan kortikotropin serbestleştirici hormon (CRH) uyarımına cevap olarak saat 05.00’de en yüksek değere ulaşan günlük bir varyasyonla gerçekleşirken, salgılanma psikolojik ve fiziksel strese bağlı olarak da artış göstermektedir. Salgılanmayı etkileyen faktörler Tablo 1’de verilmiştir.

ACTH’nin biyolojik aktivitesi molekülün 1-18. amino asitleri arasında yer

alır ve adrenal korteksteki hedef hücreleri, G-proteine bağlı yedi transmembran

mesafeli bir reseptöre bağlanarak etkiler. Temel akut etkisi steroid hormonların

sentezi için gerekli olan kolesterolü temin etmek için depo edilmiş kolesterol esterlerinin hidrolizini uyarmaktır. Ayrıca, kolesterolün altı karbonlu alifatik zincirinin ayrılmasından sorumlu olan hız sınırlayıcı enzim 20,22- desmolazı da uyarıcı etki yapar. Böylece, tüm steroid hormonların sentezi için ortak prekürsör olan pregnenolon oluşur (bakınız Konu K2). Kronik olarak, ACTH steroidojenik sentez mekanizmasındaki enzimleri kodlayan genlerin transkripsiyonuna neden olur. Bu da adrenal korteksin kortizol sentez kapasitesini artırır. Ayrıca adrenal androjenlerin ve mineralokortikoidlerin salgılanmalarını uyarıcı etkileri de vardır. ACTH sentezi ve salgılanmasının düzenlenmesi hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen tarafından kısa ve uzun devirli feedback ile gerçekleşir. ACTH’nun pituiterden salgılanması farklı bir ritmde gerçekleşir ve CRH’nun uyarımına cevap olarak ACTH’nun salınımı dolaşımdaki kortizol konsantrasyonuna bağlıdır. Hipotalamik-pituiter-adrenal eksenin son ürünü olan bu hormon, hipotalamusta CRH sentezini inhibe ederken aynı zamanda POMC gen ekspresyonunu ve hipofizden ACTH salgılanmasının inhibisyonuna da neden olur. ACTH kortizol salgılanmasının günlük varyasyonunu sağlar. Kortizolün plazmadaki seviyesi sabahın erken saatlerinde en yüksek iken öğleden sonranın geç saatleri ve akşamın erken saatlerinde düşüktür. ACTH salgılanmasında temel faktörlerden biri olan psikolojik veya fiziksel travma hipoglisemidir. Bu durumda, ACTH artışı adrenal korteksten kortizol artışına, bu da glukoneojenezin artışına neden olur (bakınız Konu K8). Pituiter adenomlarında yani tümörlerinde örneğin Cushing hastalığında olduğu gibi, CRH’nun kronik uyarımı adrenal hiperplaziye ve aşırı ACTH üretimine neden olmaktadır.

Büyümehormonu(GH) Büyük miktarda GH (5-10 mg) pituiterde depolanırken bunun yaklaşık %5’i her gün bir seri hipotalamik peptitler, nörotransmiterler, steroid hormonlar, glukoz ve büyüme faktörlerine cevap olarak ritmik bir şekilde salgılanır. Konu K4’te ele alındığı gibi GH salgılanmasını kontrol eden temel faktör olan büyüme hormonunu serbestleştirici hormon (GHRH) uyarıcı etki yaparken somatostatin inhibe edici etkiye sahiptir. GH her 3-4 saatte bir maksimal düzeyde salgılansa da en fazla gece yavaş dalga uykunda salgılanır. GH’nun kanda değişik formları bulunmaktadır. Bunlardan en fazla bulunanı 191-amino asit (22 kDa) ihtiva eden proteindir ve kan dolaşımında hücre dışı GH reseptörüne homolog olan 29 kDa ağırlığında bir proteine bağlanarak dolaşır. Bu proteine bağlanmasıyla plazmadaki yarılanma ömrü uzar. İnsulin benzeri büyüme faktörü aşağıda ele alınmıştır. GH polipeptitin hedef hücrenin yüzeyindeki iki ayrı reseptör molekülüne bağlandığı iki ayrı bölgesi vardır ve reseptörün dimerleşmesine neden olur. Reseptörlerin dimerleşmesi, tirozin kinaz aktivasyonu yoluyla hücre içi sinyal kaskatı mekanizmasını aktive eder. GH’nun hedef dokudaki etkisi reseptörüne bağlanmasıyla doğrudan olabildiği gibi pek çok dokuda sentezini uyardığı insulin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) aracılığıyla dolaylı olarak da olabilmektedir. Adından da anlaşıldığı gibi, GH bir anabolik hormondur, kaslara amino asit geçişini ve protein sentezini uyarır. Ancak bu anabolik etki sadece insulin konsantrasyonunun artışı ile ortaya çıkmaktadır. Bu şartlarda, adipoz dokuda lipojenez etkilenir, vücut kütlesi artar ve azot dengesi pozitiftir. Ancak, insulin seviyesinin azaldığı hipoglisemi durumunda ise GH adipoz dokuda lipolizi uyarır ve periferal insulin direncini oluşturur. Bu durumda, kan glukozu zorunlu ihtiyaç duyulduğu beyin ve eritrositler için ayrılırken diğer pek çok dokuda solunum substratı olarak yağ asitleri kullanılır. Bundan başka GH anahtar glukoneojenik enzimlerin eksprasyonunu arttırarak hepatik glukoneojenez hızını yükselttiği için hipogliseminin ortadan kalkmasına yardımcı olur. GH ayrıca, IGF-1 sentezini uyarmak yoluyla dolaylı bir şekilde metabolik etkilere de yol açar. IGF-1, 70-amino asit içeren bir polipeptittir ve proinsulinle homologtur. Bir dokuda GH sentezinin uyarılması o dokunun büyümesinde artışa neden olmaktadır. IGF-1’in temel fonksiyonu, feedback inhibisyon ile pituiterden GH salgılanmasının kontrolüdür. IGF-1 ayrıca iskelet dokularında kıkırdak matriksinin sentezini ve kondrositlerin proliferasyonunu yani çoğalmasını arttırarak lineer büyümeyi de uyarır.

Prolaktin Prolaktin 23 kDa ağırlığında bir protein molekülüdür ve GH ile dizilim bakımından homologtur, bu nedenle bir ortak ata genden türevlendikleri düşünülmektedir. TRH ve vazoaktif intestinal peptite (VIP) cevap olarak pituiter bezin laktotropik hücrelerinden salgılanır fakat temel kontrolü inhibitör olan dopamin ile gerçekleşmektedir. Östrojenin laktotroplar üzerinde proliferatif (çoğaltıcı) etkisi vardır ve kadınlarda bu hücrelerden erkeklere oranla daha fazla olduğu için gebelikte pituiterin hemen hemen % 70’i bu hücrelerden oluşmuştur. Hipotalamustan salgılanan prolaktin serbestleştirici peptit (prolaktin-serbestleştirici hormon, PRH) prolaktin salgılanmasını uyarır ancak bu etki henüz in vivo olarak tespit edilememiştir. Yukarıda bahsedilen diğer pek çok pituiter hormonu gibi prolaktin hem kadın hem de erkeklerde uyku ve stres esnasında artmak üzere ritmik olarak ve düşük seviyelerde salgılanır. Temel fonksiyonu, gebelikte meme bezlerindeki reseptörüne bağlanarak ostrojenler, insulin ve kortizol ile birlikte süt proteinleri ve süt yağının sentezini etkilemektir. Prolaktin ayrıca hipotalamustan GnRH salınmasını inhibe ederek pituiterin FSH sentezini ve salgılanmasını azaltır ve ovulasyonu baskılar.

Tiroid hormonları

T3 ve T4 Tiroid hormonları (Şekil 1a) olan tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3), hipotalamus ve pituiter bezden gelen sinyallere cevap olarak tiroid bezi hücrelerinden salınırlar. Hormonun biyolojik aktif formu T3’dür. Tiroid hormonunun salgılanmasının kontrolü hipotalamus, anterior pituiter ve tiroid bezi tarafından feedback mekanizması ile gerçekleştirilir. Hipotalamus tarafından salınan tirotropinserbestleştirici hormon (TRH), hipofiz bezinden tirotropin (tiroid-stimüle edici hormon, TSH) salınmasını ve sonrasında da tiroitten T4 veT3’ün yapımı ve salınmasını başlatır (Şekil 1b). Tiroid hormonunun hem pituiter bez, hem de hipotalamus üzerine feedback etkisi vardır. Bu nedenle, serbest T4 seviyesindeki az da olsa artış ya da azalma, TSH seviyesinde azalma ya da artışa neden olmaktadır.

Tiroid hormonlarının sentezi Folliküler hücrelerde tiroid hormonlarının sentez edilebilmesi dolaşımdan alınan iyotun konsantrasyonu ile ilgilidir. T4’ün ağırlığının % 64’ünü oluşturan iyot dünya kabuğunda az bulunan bir elementtir ve optimal günlük alım dozunun 150-300 μg/gün olmasına rağmen dünya genelinde besinlerle alım 20-700 μg/gün olarak oldukça farklılık göstermektedir. İyotun yetersiz alınması endemik guatrın artışına neden olur ve İngiltere, ABD’de ve ülkemizde tuzlara iyot ilavesi yapılmaktadır. Besinsel iyot barsaklarda iyodüre indirgenir ve bu şekilde hızlıca emilir. Bu emilen iyot tiroitte hormon yapımında kullanılır veya fazlası idrarla dolaşım sisteminden uzaklaştırılır. Dolaşım sisteminden temizlenmesinin derecesi şu şekilde anlaşılabilir; vücutta bulunan 50 mg iyodun yaklaşık 15 mg kadarı tiroittedir ve tiroid hücresi ve plazma konsantrasyon oranı 30:1 civarındadır. Tiroitten ayrılması plazma konsantrasyonu ile ters orantılıdır. Tiroitte biriken iyodür hızlı bir şekilde tiroglobulinle birleşir. Troglobulin 660 kDa ağırlıkta dimerik bir proteindir. Bu iyodür tiroid kolloidi olarak bilinen tiroid dokusunun foliküler lümeninde ekstrasellüler olarak depolananır. Tiroglobulinin N-ucu tirozin amino asitlerini ihtiva eder ve apikal uçta peroksidaz aktivitesiyle, iyodun organifikasyonu ile tirozin birimlerine bağlanması gerçekleşir. Böylece bazı tirozin birimlerinde bir (mono- iyodotirozin, MIT) veya iki (di- iyodotirozin, DIT) iyotun bulunduğu bir protein meydana getirilmiş olur. TSH’a cevap olarak, tiroglobulinin indirgenmesi sırasında bu birimlerden ikisinin birleşmesi ile T3 ve T4 oluşur. Bu olay tioureaz tarafından inhibe edilir (Şekil 2). Tiroid hormonuna ihtiyaç olduğunda, tiroglobulin endositozla epitel hücrelerine geri alınır ve lizozomal enzimler ile T3 ve T4’e dönüştürülür. Bu şekilde, yaklaşık 25 mg/gün tiroglobulin proteoliz olarak yaklaşık 110 nmol (90 μg) tiroid hormonları oluşur. Tiroid hormonu oluşumuna katılmayan MIT ya da DIT’ın iyotları ayrılarak iyotun dönüşümü sağlanır. Dokudan salınan tiroid hormonlarının % 80’inini (yaklaşık olarak 80- 100 μg/gün) oluşturan T4, tiroidin temel salgı ürünüdür. Tiroid bezinde T4’ün sadece % 20’sinin iyodu ayrılmaktadır. Tiroid hormonları kan dolaşımına katıldıklarında spesifik plazma proteinlerine bağlanırlar; T4 tiroid- bağlayıcı globulin (TBG) ve transtiretine (tiroid bağlayıcı prealbumin olarak da adlandırılır) bağlanırken T3 sadece TBG’ye bağlanır. T3’ün TBG’ye bağlanma ilgisi T4’ten daha düşüktür. Her iki hormonun da proteinlere bağlanmış formları inerttir, ancak bağlanma hormonun plazmadaki yarı ömrünü arttırmaktadır (t1/2: T4 ~6-7 gün; T3 ~1 gün). Biyolojik olarak önemli olan proteine bağlı olmayan serbest T4 ve T3 genellikle toplam plazmanın % 1’inden azdır. Hormonun aktif formu T3’tür. Bu nedenle, bir miktar T4 tiroid bezinde, % 80’ini ise periferal dokularda, özellikle de karaciğer ve böbrekte T3’e dönüştürülür. Plazma T4’ünün % 0.02’den azı, T3’ün ise % 0.03’den azı serbest formdadır. 5-deiyodinasyon inaktif ters (reverse)-T3e (rT3 ) dönüşürken, T4’ün 5’-deiyodinasyonu T3 oluşturur (Şekil 1a). Normal şartlarda, T4 eşit miktarda T3 ve rT3’e metabolize olur. Buna rağmen, deiyodinasyon tercihen gelişmektedir. Örnek olarak soğuğa maruz kalındığında T3 oluşumu artarken, rT3 azalır ve sistemik bir hastalıkta veya bir operasyon geçiren hastalarda hepatik rT3 üretimi artmaktadır. Ayrıca gebelikte, annenin dolaşımından az miktarda T4 alan fetus intrinsik olarak hipotiroittir. İkinci trimestere kadar fetusun hipotalamik-pituiter-tiroid devri aktif değildir. Anne eğer hipotiroid değilse bu durum problem oluşturmaz. Fetal T4’ün inaktif rT3’e dönüşüm yüzdesi doğuma kadar yüksek iken, birden T3 üretimi başlar ve doğumdan sonra bir hafta içinde ve bebeklik süresince artış gösterir. T3 ve deiyodinasyonla ya da konjugasyonla ve safra salgısı ile inaktive edilir.

Tiroid hormonunun fonksiyonları

Hedef hücrede, T3 nukleusa yerleşmeden önce bir retinoid ile dimerleşir. T3 tarafından düzenlenen gene bitişik spesifik DNA dizisine bağlanır ve doku- spesifik genlerin ekspresyonunu etkiler. T3’e karşı biyokimyasal cevaplar şunlardır:

• Bazal metabolizma hızının artışına neden olur.
• Artan sodyum pompası aktivitesinin ihtiyacını karşılamak için gerekli adenozin trifosfatı sağlamak üzere mitokondrial oksidatif metabolizmayı arttırarak termojenezde artışa neden olmakta.
• Mitokondrial oksidasyon için serbest yağ asitlerini sağlamak amacıyla, hormona hassas lipazı aktive ederek lipoliz oranını artırır.
• Termojenez için glukozu sağlamak amacıyla glikojenoliz ve glukoneojenez hızını artırır.

Tiroid hormonu büyüme ve gelişme, özellikle post partum yani doğum sonrası

büyüme ve beyin gelişimi için temeldir. Hayatın ilk aylarında tiroid hormonunun eksik olması kretinizme neden olur. Neonatal tarama teknikleriyle hipotiroidizm testleri yapılarak kretenizm belirlenebilir. Tiroid hormon eksikliğinin ayrıca sempatik sinir sistemiyle ilişkisi nedeniyle kalp fonksiyonları üzerinde de etkileri vardır.

Kalsitonin Kalsitonin, tiroid bezinin parafolliküler ´C´ hücrelerinden salgılanan 32-amino asitten oluşmuş (3,5 kDa) bir polipeptittir. Başlangıç translasyon ürünü (17 kDa) ko- ve post- translasyonal hidroliz (bakınız Konu K2) ile ana hormonu meydana getirir. Kalsitonin salgılanması, plazmada kalsiyum artışı ve mide hormonu olan gastrin ile uyarılır. Plazma kalsitonini çok yüksek olan ya da sıfır kalsitonin içeren hastalarda belirgin bir iskelet anormalliği veya kalsiyum homeostazında bir değişiklik gözlenmediği için kalsitoninin fizyolojik rolü tam olarak belli değildir. Buna rağmen kalsitoninin osteoklastik kemik resorbsiyonunda (Bölüm C5) geçici inhibitör etkisi vardır. Bu etki şu şekilde açıklanabilir; mideye besin girdiğinde mide mukozasındaki (bakınız Konu J3) G hücrelerinden gastrin salgılanması uyarılır ve bu da tiroitten kalsitonin salgılanmasını uyarır. Plazmada kalsitonin artışı kemikten kalsiyum ayrılmasını inhibe ederek geçici hipokalsemiye yani kanda kalsiyum eksikliğine neden olur. Bu durum, paratiroid bezlerden paratiroid hormon (PTH) salgılanmasını uyarır. Plazma PTH düzeyinin artışı renal kalsiyum reabsorbsiyonunu arttırarak ve idrarla kalsiyum kaybını önleyerek barsaklarda kalsiyum absorbsiyonunu düzenlemektedir (bakınız Konu K7). Bu tür olaylar ile vücuttaki kalsiyum homeostazı sağlanmaktadır. Kalsitoninin etkinliği ile absorbe edilen kalsiyumun kemikteki miktarı ve hücre dışı kalsiyum homeostazı düzenlenebilir. Farmakolojik olarak, Paget hastalığı ve osteoporoz durumunda olduğu gibi, osteoklastik kemik resorpsiyonunu önlemek için kalsitonin kullanılmaktadır. Farmakolojik konsantrasyonlarda kalsitonin böbrekte kalsiyum ve fosfat reabsorbsiyonunu inhibe eder. Kalsitoninin bu etkisi ile malign (kötü huylu) hiperkalsemi yani kanda kalsiyum fazlalığı tedavisinde kulanılmaktadır.

Paratiroid hormon

Paratiroid hormon Paratiroid hormon (PTH), kalsiyum homeostazı için önemlidir ve plazma kalsiyumundaki düşüşe cevap olarak paratiroid bezlerde sentezlenir ve salgılanır. Başlangıç translasyon ürünü translasyon sonrasında endoplazmik retikulum lümenine geçerken 25-amino asitli sinyal peptitten ayrılır. Sonraki altı amino asitlik zincirin ayrılması ise salgı veziküllerine paketlenirken gerçekleşir ve ana hormon oluşmu gerçekleşmiş olur (84 amino asit; 10 kDa). İlginç bir şekilde, hormonun biyolojik aktivitesinden N-terminal 1-34 amino asitli parçası sorumludur ve bu parça dolaşımda oluşur. PTH salınımı, genellikle bireyin 2,2-2,5 mM arasında olması gereken kalsiyum değerine karşılık oldukça hassas bir şekilde ayarlanır. Böbrekler ve kemikleri doğrudan ve akut bir şekilde, 1,25-dihidroksi vitamin D (1,25 (OH)2 vitD) aracılığıyla dolaylı ve kronik olarak barsakları etkileyerek plazma kalsiyum konsantrasyonunu artırır. Proteine bağlı olmayan kalsiyumun % 95’inden fazlası glomeruluslardan filtre edildikten sonra özellikle proksimal tübüllerde olmak üzere hormondan bağımsız bir mekanizmayla geri emilmektedir (bakınız Konu M3). PTH böbreğin distal tübüllerinden kalsiyum geri emilimini uyarmaktadır. Bu durum artan fosfat salgılanmasından dolayı fosfaturi olarak adlandırılan idrardafosfat artışına neden olur. 1,25(OH)2 vit D ile birlikte etki gösteren PTH aynı zamanda kemikteki osteoblast hücrelerini etkileyerek kemikten kalsiyum ayrılmasınıartırır (bakınız Konu C5). Bu iki etki plazmada akut kalsiyum artışına neden olur. PTH’un bir başka renal etkisi olan 25-hidroksi vitamin D 1α-hidroksilaz’ın uyarılmasıdır. Büyük bir ihtimalle hücre içi fosfat azalması ile gerçekleşir. Bu enzim 25-hidroksi vitamin D’yi, karaciğerdeki vitamin D’nin hidroksilasyon formu olan, 1,25(OH)2 vit D’ye dönüştürür. Bu molekül bir steroid hormon gibi etki gösterir ve kanda vitamin D-bağlayan proteine bağlı olarak taşınır. Bu molekülün temel etkisi ince barsaklarda besinsel kalsiyumun emiliminin arttırılması amacıyla kalsiyum taşıyıcı protein sentezinin uyarımıdır. Buna karşılık, şayet plazma kalsiyum konsantrasyonu normal değerlere dönerse PTH salgılanmasını inhibe edilir. Serum kalsiyumunun kontrolünde etkili olan bazı hormonların aralarındaki ilişki Tablo 1’de görülmektedir.

Paratiroid hormon İlişkili protein Paratiroid hormon ilişkili protein (PTHrP) üç izoform (139, 141 ve 173 amino asitli) şeklinde sentezlenir ve hepsi de PTH ile, özellikle biyolojik olarak aktif Nterminal 1-34 amino asit (örneğin ilk 13 amino asidin 8’i identiktir yani aynıdır) homolog sekansa sahiptir. Bu yapısal benzerlik nedeniyle PTHrP, PTH reseptörüne bağlanır ve PTH’a benzer biyolojik etki gösterir. Ancak PTHrP salgılanması plazma kalsiyumundaki artış tarafından feedback olarak kontrol edilmez. Plasenta bir PTHrP kaynağıdır ve fetusa kalsiyum temin ettiği bilinmektedir ancak erişkinlerde kalsiyum homeostazında görevli olduğu konusunda henüz bir kanıt yoktur. Dermatolojik ve kondrositik farklılaşmada bir rol oynadığı görülmektedir. Bazı kanser tipleri (örneğin baş ve boynun ile böbrek, göğüs ve lenfoid dokuda oluşan yassı hücre tümörleri) PTHrP salgılar ve osteoklast hücreler tarafından kemik resorpsiyonu ile kemikten kalsiyum emilimini uyarmasıyla malignant hiperkalsemiye yol açar.

Adrenal hormonlar

Adrenal bezin yapısı

Adrenal bezler, dışta adrenal korteks ve içte adrenal medulla olmak üzere farklı embriyolojik orjine sahip, hem gelişim hem de fonksiyonel olarak tamamen farklı iki ayrı dokudan oluşmaktadır. İki ayrı endokrin bez olarak da değerlendirilebilir. Adrenal korteks mezodermden gelişir ve pituiterden salgılanan adrenokortikotropik hormon (ACTH) uyarımına cevap olarak (Konu K5) steroid hormonları sentezler ve salgılar. Bu nedenle, hipotalamik-pituiter-adrenal endokrin sisteminin bir parçasını oluşturur. Steroid hormonların ortak prekürsörü kolesteroldür. Adrenal medulla, nöral sırt ektoderminden gelişen sempatik sinir sisteminin parçasıdır. Epinefrini sentezler ve salgılar. Adrenal korteksten salınan üç steroid hormon sınıfı vardır:

• Mineralokortikoidler (örneğin aldosteron) elektrolit ve sıvı homeostazını

kontrol ederler.

• Glukokortikoidler (örneğin kortizol) karbohidrat, yağ ve protein metabolizmasında

etkilere sahiptirler.

• Androjenler (örneğin dehidroepiandrosteron) az miktarda salgılanırlar ve gonadlar tarafından eşey hormonu salgılanmasını desteklerler.

Adrenal korteks histolojik olarak üç bölgeye ayrılır (Şekil 1).

1.Zona glomerulosa, mineralokortikoidleri, özellikle de böbrek tübüllerindeki

sodyum pompasını etkileyerek sodyum potasyum seviyelerini düzenleyen aldosteronu salgılar (bakınız Konu M5). Aldosteron aynı zamanda renin-anjiotensin sistemi ile kan basıncını da düzenler (bakınız Konu D6). Sodyum tutulmasını ve üriner potasyum kaybını teşvik eden aldosteron toplam vücut sodyumunu yükselterek birkaç saat içinde kan basıncını da arttırmaktadır. Glukokortikoidlerin ve seks hormonlarının sentezinin aksine, aldosteron sentezinin esas uyaranı anjiyotensin II’dir ve sentez renin-anjiyotensin sistemi ile kontrol edilir.

2.Zona fasciculata, korteksin üç bölgesininin ortasında ve en geniş tabakasıdır

ve başta kortizol olmak üzere (en önemli C21 steroid) glukokortikoidleri salgılar. Kortizol’ün temel metabolik etkileri Tablo 1 ve 2’de özetlenmiştir. Hem fiziksel hem de psikolojik strese cevap olarak salgılanır ve dokulara okside edilebilir substrat desteğini artırır. Kortizol salgısının kontrolü hipotalamik-pituiter-adrenal ekseni, uzun- ve kısa-feedback olayları ile ve ACTH tarafından hızlı bir şekilde sağlanır. ACTH salgılanması hipotalamus tarafından salınan kortikotropinserbestleştirici hormon tarafından uyarılır (bakınız Konu K4). Plazma kortizol konsantrasyonu günlük ritm şeklinde değişiklik gösterir ve en yüksek seviyesi sabah, en düşük seviyesi ise gece yarısı civarındadır. Zona fasciculata ayrıca az miktarda eşey hormonları da salgılar.

3.Zona reticularis; adrenal korteksin en içteki tabakasıdır, az miktarda seks hormonlarını da salgılamakla beraber, esas olarak dehidroepiandrosteron (DHA) ve androstenedion androjenlerini salgılar. Ayrıca, zona fasciculatada sentezlenen hormonları da depo edebilir ve zona fasciculata ile in vivo histolojik olarak iki ayrı tabaka şeklinde tanımlansalar da bu ikisi tek bir fonksiyonel birim olarak kabul edilebilirler.

Steroid hormonların biyosentezi Tüm steroid hormonlar, dokularda kolesterol esterleri olarak depolanan kolesterolden sentezlenir. Bu kolesterol çoğunlukla düşük-yoğunluklu lipoproteinle (LDL) taşınan kolesterol esterlerinden elde edilir ya da dokunun kendisinde de novo sentezi yapılır. Steroid hormon sentezinin ilk basamağı, serbest kolesterolü oluşturacak kolesterilesterazın uyarılmasıdır. Steroid hormonların biyosentez yolları Şekil 2’de görülmektedir. Serbest kolesterol öncelikle mitokondriler içine taşınır ve daha sonra alifatik yan zincir kısalması ve ardından hidroksilasyon reaksiyonları meydana gelir. Steroid sentezinde genel ara metabolit olan pregnenolon, mitokondrial enzim olan dezmolazın katalizlediği üç basamaklı reaksiyonlar sonucunda oluşur. Bu hız- sınırlayıcı basamak, ACTH tarafından uyarılır ve sitokrom P450-bağlantılı karma fonksiyonlu hidroksilaz aktivitesi ile altı-karbonlu parçasının ayrılamasını sağlar. Steroid sentezinin sonraki reaksiyonlarının bir kısmı mitokondri içinde bir kısmı ise dışında gerçekleşir, çünkü sonraki metabolik basamakları katalizleyen hidroksilazlardan bazıları (kortizol için C-17, C-21 ve C-11; aldosteron için C-18) sitozoliktir, diğerleri ise mitokondrialdir. Testosteron gibi androjenler C-19 steroidlerinin oluşması için yan zincirinin ayrılmasıyla neticesinde ortaya çıkarlar. Farklı steroid hormon tiplerinin sentezi için gereken enzimlerin bölgeye spesifik olması, yukarıda bahsedilen, aldosteron için reninanjiotensin sistemi ve kortizol için ACTH’den bağımsız olmasını sağlar.

Adrenal kortikal hormonların fonksiyonları Doğal olarak oluşan temel glukokortikoidler kortizol ve kortikosterondur ve ikisi de ara metabolizmada anti-insülin etkiye sahiptirler. Karaciğerde glukoneojenezi, kaslarda proteolizi ve adipoz dokuda lipolizi uyarırlar. Homeostazda kortizol hücre dışı sıvı hacminin ve normal kan basıncının sağlanmasına yardımcıdır. Doku transplantasyon tedavisinde olduğu gibi dışarıdan verilmesine bağlı olarak veya Cushing hastalığında olduğu gibi kendiliğinden artışı söz konusu olduğunda kortizol glukoz toleransını, adipoz dokunun yeniden dağılımını ve sıvı tutulumunu bozar. Kortizol kanda karaciğerde sentezlenen spesifik bir globulin olan kortizol-bağlayan globuline (CBG, transkortin) bağlanarak taşınır. Bu protein, 59 kDa olan bir α2-globulindir, dolaşımdaki kortizolu karaciğerin temizleme etkisinden korur ve kortizolün 60-80 dk gibi uzun bir plazma yarılanma süresinin ortaya çıkmasını sağlar. Normal şartlarda, kortizolün yaklaşık % 95’i bu proteine bağlıdır, kalan serbest % 5’i ise fizyolojik olarak aktif kısmıdır. Bu şartlarda, plazma CBG nerdeyse tamamen doymuştur ve kortizol salgılanmasının artışı ya da tedavi amaçlı olarak alınması, aktif kısmı olan serbest kortizol miktarında artışa neden olacaktır. C-21 steroidlerin etkilerinin çakışmasına neden olacağı için bu durum önemli olabilir çünkü serbest kortizol önemli derecede arttığında önemli mineralokortkoid etki de yapabilmektedir. Glukokortikoidler karaciğerde glukuronat ya da sulfatla konjuge olduğunda inaktive olmakta ve böbreklerden atılmaktadır. Diğer steroid hormonlarından farklı olarak, mineralokortikoid aldosteron plazmada spesifik bir proteine bağlanarak taşınmaz. Temel fonksiyonları; hücre membranında sodyumun protonlar ve potasyum ile zıt taşınmasını uyarmak ve Konu M5’te bahsedildiği gibi böbreklerde sodyum ve su dengesinin kontrol edilmesidir. Kortikosteroidler gibi, aldosteron da karaciğerde glukuronat ya da sülfatla konjüge edildiğinde inaktive olur ve idrarla atılır. DHA ve androstenedion protein sentezini teşvik eder ancak fizyolojik konsantrasyonlarda androjenik etkisi hafiftir. Seks-hormonu-bağlayıcı globulin (SHBG) ve albumine bağlanarak kan dolaşımında taşınır ve testisler ile yumurtalıklarda testosterona dönüştürülür. Androjen metabolizmasının temel metabolik son ürünleri olan androsteron ve etiokolanon (aetiocholanone) karaciğerde glukuronat ve sulfatla konjuge olarak idrarla atılır.

Epinefrinin biyosentezi Epinefrin, adrenal medullanın kromaffin hücrelerinde fenilalanin amino asitinden sentezlenir. Kromaffin hücreler, otonomik sinir sisteminin (OSS) gelişme esnasında aksonları oluşmayan sempatik uzantıların post-ganglionik sinir hücre gövdeleridir (bakınız Konu H5). Epinefrin sentez yolunun hız düzenleyici basamak tirozinin fenilalanine, tirozin hidroksilaz ile hidroksilasyon basamağıdır. Tirozin hidroksilaz reaksiyonunun ürün oluşumu 3,4- dihidroksifenilalaninin(DOPA) oluşumu dopamin ve norepinefrinin feedback inhibisyonuna neden olur. DOPA, DOPA dekarboksilaz etkisi ile dopamine (dihidroksifeniletilamin) dekarboksile olur. Bu da daha sonra bir bakıra bağımlı karma fonksiyonlu oksidaz olan dopamin β-hidroksilaz etkisi ile norepinefrini oluşturmak üzere hidroksilasyona uğrar. Son basamak, glukokortikoidlerin bir aktivitesi olan ve metil vericisi olarak S- adenozil metionin’i kullanan fenil etanolamin-N-metiltransferaz (PNMT) tarafından norepinefrinin epinefrine N-metilasyonudur. Epinefrin, medulla hücrelerinde salgı vezikülleri içinde membran proteinleriyle (kromograninler) Mg+2- ATP kompleksleri halinde depo edilir ve uyarılma sonucu ekzositoz ile dışarıya bırakılır.

Adrenal medulla hücrelerinin neden norepinefrinden ziyade epinefrin sentezlediği (pek çok diğer postganlionik sempatik nöronlarda olduğu gibi) belli değildir. Bu durum belki de adrenal korteksten sentezlenen steroid hormonların sentez yolları ile iligili olabilir. Medullaya giren adrenal venlere boşaltılmadan önce venöz kanallarla medulla hücrelerine geçerler. Steroid hormonların PNMT geninin yüksek konsantrasyonlarını etkilediği bilindiğinden bu etkinin medulla hücrelerini noradrenerjik fenotipten adrenerjik fenotipe dönüştürmüş olabilir.

Epinefrinin fonksiyonları Kalp, solunum yolları ve kan damarları gibi (Konu H5 ve H6’ya bakınız) OSS ile innerve edilen hücrelerdeki etkilerinin yanı sıra, epinefrin’in Tablo 3’de görülen bir dizi önemli metabolik etkileri daha vardır. Bunlar genelde kataboliktir, travmaya cevap olarak gelişen stres durumunda görüldüğü gibi, artan hepatik glikojenolizi ve glukoneojenezi, artan kas glikojenolizi ve glikolizi ve artan adipoz doku lipolizi neticesinde plazma glukoz, laktik asit ve yağ asitleri konsantrasyonlarında hızlı bir şekilde artış meydana gelmektedir. Epinefrin, inaktif formu olan 4-hidroksi-3-metoksimandelata (vanillil mandelat) metaboliz edilir ve bu da idrarla dışarı atılır.

Pankreatik hormonlar

İnsulin ve glukagonun sentezi Pankreas tarafından salgılanan iki peptit hormon ara metabolizmanın kontrolünde zıt etkiye sahiptir. İnsülin, Langerhans adacıklarının β-hücrelerinde sentezlenir ve temel anabolik hormondur. Glukagon ise temel katabolik hormondur, α-hücrelerinde sentezlenir ve katabolik yolları düzenler. Her ikisinin pre-prohormonun kodunu oluşturan genler Konu K2’de tanımlanmıştır. Her ikisinin genleri de salgı veziküllerinde depolanmadan önce pre-prohormon şeklinde kodlama yapmaktadır. Glukagonun geni 2. kromozomun uzun kolundadır ve büyük bir öncü molekül olan pre-proglukagonu (Şekil 1b) kodlar. Pre-proglukagon çoğunlukla pankreasın α-hücrelerinde ekspresse olur. Bu ekspresyon bir miktar da barsak ve beyinde gerçekleşir. Glukagon geni; sekretin, vazoaktif intestinal peptit ve gastrik İnsulin geni 11. kromozomun kısa kolunda bulunur ve 105-amino asitten oluşan pre-proinsulini (Şekil 1a) kodlar. Pre-proinsülin endoplazmik retikulumun (ER) sisternal membranından geçerken 24 amino asit içeren sinyal peptit dizisi ayrılır. Bu aşamada proinsulin adını alan molekül üç adet zincir içi disülfit bağ içermektedir. Mikroveziküller içinde golgi aygıtına geçen proinsulin veziküller halinde paketlenir ve bu β-granüller içinde olgunlaşır. Bu sırada, veziküllerdeki proteazlar aktive olur ve bağlantı peptiti (C-peptit) ayırarak A ve B peptitlere dönüşümü sağlar. Granüllerde, insulin çinko bağlar ve olgun granül çinko-insülin kristallerini ve aynı zamanda C-peptiti ihtiva eder. β-hücrelerin uyarılmasıyla insülin ve C-peptitin ekimolor miktarları salgılanır.

Glukagonun geni 2. kromozomun uzun kolundadır ve büyük bir öncü molekül olan pre-proglukagonu (Şekil 1b) kodlar. Pre-proglukagon çoğunlukla pankreasın α-hücrelerinde ekspresse olur. Bu ekspresyon bir miktar da barsak ve beyinde gerçekleşir. Glukagon geni; sekretin, vazoaktif intestinal peptit ve gastrik inhibitör peptit gibi diğer peptitleri de oluşturan bir multigen süper ailesinin bir üyesidir. Glukagon sadece 29 amino asitten oluşan bir peptit olmasına rağmen, glukagon-benzeri peptit 1 (GLP-1) ve glukagon- benzeri peptit 2 (GLP-2) olmak üzere iki ayrı peptiti ihtiva eden daha büyük bir peptitin parçasıdır. Başlangıç translasyon ürünü olan pre-proglukagon, ER membranını ve ER lümenine geçişini sağlayan bir N-terminal sinyal sekansı içerir. Bunun hidrolizi ile oluşan proglukagon veziküle geçerken bir prohormon konvertaz aracılığıyla glukagon ve iki glukagon-benzeri peptit ayrılır.

İnsulin salgılanması ve etkileri İnsülin salgılanmasının temel düzenleyicisi, plazma glukoz konsantrasyonudur. Plazma glukozu homeostatik konsantrasyonu olan yaklaşık 4,5 mM’nin üstüne çıkarsa glukoz GLUT2 taşıyıcı protein ile pankreasın β- hücrelerine girer ve glukoz-6-fosfat şeklinde fosforilize olduktan sonra metabolize olur. ATP-bağımlı K+ kanallarını kapatan sinyal aktarım sistemini düzenleyerek hücrenin depolarize olması ve sitoplazmaya kalsiyum girişini uyarır. Kalsiyum geçişi ile salgı vezikülleri içeriklerini ekzositozla kan dolaşımına verir. İnsulin salgısının miktarı plazma glukoz konsantrasyonuna bağlıdır ve salgılanmanın başlamasıyla birlikte hormonun de novo sentezi de başlamaktadır. İnsulin ve C-peptit portal dolaşıma verilir ve hormonun yaklaşık % 50’si karaciğere ilk girişinde metabolize olur. Portal vendeki insulin konsantrasyonu periferik dolaşımdakinin 2-4 katı daha fazladır. Diğer taraftan, C-peptit böyle bir “ilk-giriş” etkilenmeye maruz kalmaz ve bu sayede C-peptit ölçümü endojen insülin salgılanmasının miktarını belirlemede insulinin kendisinden daha kesin bir belirteçtir. Yukarıda belirtildiği gibi, insulin plazma glukozunun artışına cevap olarak salgılanır. Yüksek glukoz yüklemesi olduğunda ilk olarak karaciğer, kas ve adipoz doku etkilenir. Glukozun kas ile adipoz dokuya geçişi ve karaciğerde depo edilmesinin artışı uyarılır. İnsulin hedef dokuları, birbiriyle disülfit bağı ile bağlı iki β ve iki β alt birimden oluşan spesifik bir heterodimerik insulin reseptörü aracılığıyla etkiler. İnsülin, hücrenin dış yüzeyinde yer alan β-alt birimine bağlanır ve bu alt birimler membrana gömülü olan β-alt birimlerine bağlıdır. β-alt birimler tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve sitoplazmik yüzeyde bulunan serin, treonin ve tirozin birimlerinden fosforilize olabilirler. İnsulinin β-alt birimlerine bağlanması β-alt birimlerinin fosforilasyonuna ve hormonun metabolik etkilerinin oluşumunu gerçekleştiren fosforilasyon kaskatınının başlamasına yol açar. 1-fosfatidilinozitol 3´- kinaz glukoz taşıyıcı proteinin (GLUT4) hücre yüzeyinden geçişini ve böylece kas ve adipoz dokunun glukozu almasını sağlar. Karbohidratça zengin bir besin sindirildiğinde glukozun yaklaşık % 30’u karaciğerde glikojen olarak depo edilir. İnsulin ve glukagonun etkilerinin bazı metabolik yolları Tablo 1’de görülmektedir. İnsulinin hepatik glukozun alımında etkisi yoktur ancak hepatosite giren glukozdan glikojen sentezini artırır. Ayrıca, trigliserit sentezini uyarır ve karaciğerden çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanmasını uyarır. Kasta insulinle uyarılmış glukoz alımı dokuda glikojen sentezini ve depolanmasını arttırıcı etki yapmaktadır. Adipoz dokuda, insulinle uyarılmış glukoz alımı, glukozun gliserol- 3-fosfata metabolize olmasıyla birlikte trigliserit depolanmasını da gerçekleştirir.

Normal beslenme şartlarında, glukoz alımı ortalama seviyelerde iken, insulin konsantrasyonundaki küçük artışlara oldukça hassas faaliyetler olan insulinin glikojen yıkımının (glikojenoliz) ve glukoz sentezinin (glukoneojenez) inhibe edilmesi ile glukoz yapımının azaltılması insulinin temel hepatik etkisidir. Benzer şartlarda, insulinin periferik olarak, kaslarda amino asit alımını ve protein sentezlenmesini arttırıcı fakat protein yıkımını engelleyici etkileri de vardır. Adipoz dokuda, lipoprotein lipazı aktive eder ve intrasellüler hormona duyarlı lipazı inhibe eder. Böylelikle VLDL trigliseritin hidrolizini artırır ve dokuda trigliserit sentezi ve depolanmasını destekler. İnsulin ayrıca Na+/ K+ ATPazı stimüle ederek hücrelere K+ iyonlarının alımını da artırır. Bazı tip pankreas tümörlü kişilerde, insulin salgısının artması hipokalemiye yani kan potasyum seviyesi düşüklüğüne neden olabilir. İnsulinin bu K+- düşürücü etkisi bazı durumlarda hiperkaleminin tedavisinde kullanılırken; benzer durum olarak glukoz da hipogliseminin önlenmesinde kullanılır.

Glukagon salgılanması ve etkileri Glukagon salgılanmasıyla kan glukoz konsantrasyonu hızlı bir şekilde düşer ve normal gliseminin düzenlenmesinde etkilidir. Hormonun plazmada yarılanma ömrü çok kısadır (5 dakika) ve glukagon konsantrasyonu yemek yerken, özellikle de karbohidratça zengin besin alımında düşer. Yemek aralarında kan glukozu düştüğü için kan glukagon konsantrasyonu artar. Uzun süreli açlıkta veya düşük karbohidratlı besinlerin tüketildiği durumlarda ise kronik olarak artar. Akut psikolojik veya fiziksel stres durumlarında pankreasın doğrudan sempatik uyarımı ile glukagon salgılanmasında artış olur. Yukarıda anlatıldığı gibi glukagon glukoz ve yağ asitleri gibi mevcut enerji depolarının besin ile alımın azaldığı veya olmadığı durumlarda bunların mobilize olmalarında rol oynar. Genellikle, glukagon glukozu kaynağı ne olursa olsun mobilize eder. Temel etki yerleri karaciğer ve adipoz dokudur. Bu dokularda Gproteine bağlı trimerik glukagon reseptörüne bağlanır ve adenilil siklaz ve siklik adenozin monofosfat (cAMP) sinyalleriyle karaciğerde fosforilazı, adipoz dokuda ise fosforilasyonla hormona-duyarlı lipazı aktive eder. Karaciğerde (Şekil 2), glikojenin glukoz-1-fosfata, onun da glukoz-6-fosfata dönüşümü ve son olarak da glukoz oluşumu gerçekleşir. Bu glukoz kana verilir ve beyin, eritrositler, sinir dokusu ile böbrek gibi glukoza bağımlı dokularda kullanılır. Aynı zamanda, bu benzer fosforilasyon sistemi glikojen sintaz enzimini inaktive etmek üzere etki eder. Katabolik enzim olan fosforilazın aktivasyonu, anabolik enzim olan glikojen sintazın inaktivasyonunu düzenler ve böylece glukoz-6-fosfatın boşa dönüşümü önlenmiş ve karaciğerin glukozu kana vermesi sağlanmış olur.

Adipoz dokuda glukagon vasıtasıyla hormona duyarlı lipazın aktivasyonu depo edilmiş trigliseritlerin serbest yağ asitleri ve gliserole hidrolizini sağlar. Serbest yağ asitleri kanda albumine bağlı olarak dokularda enerji yakıtı olarak kullanılmak üzere taşınırken, gliserol karaciğere döner ve glukoneojenez için substrat olarak kullanılır.

Gonadlar ve seks hormonları

Testis hormonları Testisler skrotal kesede yer alan bir çift organdır ve seminifer tübüllerindeki sertoli hücrelerinden spermatozoa (sperm hücreleri) oluşumu ile özelleşmiştir ve interstitial Leydig hücrelerinde esasını testosteronun oluşturduğu erkek eşey hormonları sentezlenir ve salgılanır. Fetal leydig hücrelerinde testosteronun üretimi erkek fenotipinin gelişimi için belirleyicidir. Dolayısıyla, testisler erkeklerde cinsiyeti ve fertiliteyi kontrol ederler. Testislerin sperm oluşumundaki rolleri Konu L1’de ele alınmıştır. Testislerin endokrin kontrolleri hipotalamustan (hipotalamik-pituiter-gonad ekseni) salınan gonadotropin- serbestleştirici hormon (GnRH)’nın kontrolünde pituiterin gonadotropik hücrelerinde sentezlenen lüteinleştirici hormon (LH) ve follikül-stimüle edici hormon (FSH) olan gonadotropinler aracılığıyla olmaktadır. Kısa- ve uzun- feedback devirleri sıkı bir kontrol sağlar (Şekil 1). Hem LH, hem de FSH G-proteinler ve siklik adenozin monofosfat (cAMP) aracılığıyla hücre içi sinyal oluşumunu sağlarlar.

LH, hız-sınırlayıcı enzim olan dezmolaz’ı aktive eder ve testosteron sentezinde öncü olan kolesterolün pregnenolon’a dönüşümünü sağlar. Bu aktivasyon için steroid akut düzenleyici protein gereklidir. Leydig hücreleri pregnenolon’un testosteron’a dönüşümünü sağlayan tamamlayıcı enzimlere sahiptir. Testosteron’un % 44’ü seks-hormonu-bağlayıcı globuline (SHBG) ve % 54’ü albumine olmak üzere iki plazma proteinine bağlanarak ve % 2-3’ü ise bağlanmadan serbest olarak kanda taşınır. SHBG ile testosteron sıkı bağlıdır ve aynı zamanda hormonun depo formunu oluşturur. Serbest ve albumine bağlı hormon ise biyolojik olarak kullanılmaya elverişli formlarıdır. Testosteron sistemik olarak ergenlikte larinksin genişlemesi ve yüz kıllarının çıkması gibi sekonder erkek karakterlerin oluşumu ve hayat boyunca da libidonun temininde rol oynar. Ayrıca, genel anabolik etkisi de vardır. Lokal olarak, sertoli hücrelerinde spermatogenezi uyarır. FSH sertoli hücrelerinde spermatozoaların olgunlaşmasını uyarır.

Ovaryum hormonları Yumurtalıklar peritonal boşlukta yer alan bir çift organdır ve oogenez ve normal menstrual siklusun yaklaşık olarak ortalarında olgun sekonder oositin dişi üreme kanalına ovulasyonu için gereklidir. Ovaryum hücreleri tarafından sentezlenen estradiol gibi dişi eşey hormonları, yumurtanın bir spermatozoon tarafından döllenmesi durumunda ve fetusun implantasyonu için uterus tabakalarının hazırlanmasını sağlar. Sekonder oositin olgunlaşması ve ovulasyon, Konu K4 ve K5’te açıklandığı gibi GnRH’ın kontrolü ile salınan FSH ve LH’ın etkisi ile gerçekleşmektedir. FSH, adından da anlaşılacağı gibi, yumurtalıklarda primer oositlerin gelişimini ve follikül hücreleri ile sarılmasının sağlamaktadır. Her ay bu folliküllerden bir tanesi, estrojenler ve LH etkinliği ile Graaf follikülüne dönüşür ve sekonder oosit döllenme için uterusa geçiş yolu olan peritonal boşluğa geçer. Follikülün diğer hücreleri (granuloza hücreleri) yumurtalıkta kalır ve korpus luteumu oluşturur. Korpus luteum, döllenme gerçekleşirse fetusun implantasyonu için gerekli olan kalın, salgı yapabilen ve bol damarlı endometrial tabakanın oluşmasının sağlayan progesteron hormonunu salgıladığı için önemlidir. Yumurtalıkların ovulasyondaki rolü Konu L2’de ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Estradiol, FSH etkisiyle aromataz enziminin etkilediği mekanizma ile gelişen follikül ve granulosa hücrelerinde üretilir. Gelişmekte olan foliküllerden salınan

estradiol, negatif feedback etkisiyle anterior pituiterden FSH salınımını baskılar, böylece gelişmiş folliküller baskın hale geldiklerinde, FSH seviyesinde oluşturdukları düşüş nedeniyle kendilerinin gelişimi de duracaktır. Estradiol ve inhibin gibi diğer hormonlar FSH ve LH’ın önemli negatif feedback kontrol mekanizmalarıdır (Şekil 1). Kritik bir noktada, normal olarak menstrual siklusun yaklaşık olarak ortasında, gelişmekte olan foliküllerden üretilen estrojenler GnRH ve LH salınımı için pozitif feedback etki yaparlar. Siklusun ortasında LH artışı ovulasyonun oluşumunda tetikleyici role sahiptir. Estrojenlerin GnRH, FSH ve LH salınımındaki normal negatif feedback etkisinin nasıl oluyor da menstrual siklusun bu noktasında pozitif feedback etkiye değiştiği henüz açıklanabilmiş değildir. Şekil 2’de, menstrual siklus boyunca FSH, LH, estradiol ve progesteron konsantrasyonlarındaki değişimlerin grafiği görülmektedir. Bu bilgiler Konu L2 ve L3’de daha ayrıntılı olarak ele alınmıştır.

Erkek üreme sistemine genel bakış

Fonksiyonel anatomi Erkek üreme sistemi testisler ve epididimis, vasa deferentia (tekili vas deferens), seminal veziküller, prostat bezi, bulbouretral bezler ve penisten meydana gelir (Şekil 1). Erkek gametleri (spermatozoa veya sperm hücreleri) testislerde meydana gelir ve epididimiste olgunlaşır (aşağıya bakınız). Bu süreç testosteron (testislerde Leydig hücrelerinde üretilen) ve bir anterior pituiter hormonu olan follikül stimüle edici hormonun (FSH, Konu K5’e bakınız) kontrolü altındadır. Testislerin kan ihtiyacı abdominal aorttan çıkan çok uzun testiküler (gonadal) arterlerden gelir. Testisler skrotuma inmeden önce abdominal boşlukta gelişmeye başlar ve skrotuma inişte de kan ihtiyaçlarının sağlanabilmesi için bu arterler çok uzundur.

Vasa deferentia olgun spermatozoaları yukarıya, uretraya doğru iletir. Uretra

koitus yani cinsel ilişki esnasında spermatozoaların ejakulasyonla üreme sisteminden çıkarıldığı yerdir. Vas deferensin lumeni epitel hücreleriyle kaplıdır ve bu yapı epididimis ile testislerin seminifer (seminiferöz) tübüllerinin lümenlerinde mevcuttur. Normalde 45 cm kadar uzunlukta olan vasa deferentia, spermatik kanal boyunca ilerleyerek pelvisdeki diğer organların üzerinden ve etrafından geçerek uzanır daha sonra ejakulatör kanal ve uretraya prostat bezi içerisinde bağlanır. Prostat bezi de dahil çeşitli bezler, cinsel ilişki sonrası dişi üreme sisteminde bir yumurtaya ulaşabilmeleri için spermlerin ihtiyaç duyduğu besinleri sağlayacak şekilde düzenlenmiş salgılar üretirler. Ejakulasyonla dışarı atılan spermatozoa ve salgıların kombinasyonu semen olarak adlandırılır. Seminal veziküllerin salgısı fruktoz bakımından zengin olan viskoz ve alkali bir salgıdır. Salgının alkali yapısı dişi üreme sistemindeki asiditeyi nötralize etmeye yardım eder, fruktoz ise spermatozoalar tarafından hareket için adenozin trifosfat (ATP) yapımında kullanılır. Seminal veziküllerin salgısı semenin dişi üreme sisteminde canlı kalmasın sağlayan ve ejakulasyondan sonra semenin koagüle olmasına yardım eden proteinler ihtiva eder. Prostat sıvısı ejakulasyondan sonra semenin koagüle olmasına yardım eden zayıf asidik ve süte benzer bir salgı şeklindedir fakat ayrıca daha sonradan spermatozoaların dişi üreme sisteminde tekrar motilite kazanabilmeleri için semenin sıvılaşmasına yardım eden enzimler de ihtiva eder. Bulbouretral bezler (Cowper bezleri olarak da adlandırılırlar) pelvik tabanı kaslarında yerleşirler ve alkali, lubrikasyon sıvısı (yağlayıcı, kayganlaştırıcı) üretirler. Bu sıvı cinsel birleşme süresince penis yüzeyini korumaya yardım eder.

Spermatogenez Testislerin son derece kıvrılmış seminifer tübülleri de dahil erkek üreme sisteminin tüm iç yüzeyi epitel hücreleriyle kaplıdır. Seminifer (seminiferöz) tübüllerdeki çok katlı epitel iki tip hücreden meydana gelir: Bunlar Sertoli hücreleri ve spermatojenik hücrelerdir (Şekil 2a). Sertoli hücrelerinin görevlerinden biri FSH’a cevap vermek ve androjen-bağlayıcı protein (ABP) üretmektir. ABP, intertübüler alanda yer alan Leydig hücreleri tarafından üretilen dihidrotestosteron ve testosterona karşı yüksek afiniteye sahiptir. ABP, spermatozoaların olgunlaşmasında önemli bir role sahip olan epididimis bölgesine testosteron iletiminde önemlidir. Olgun spermatozoaların üretiminde testosteronun etkisi birkaç hormonun kompleks bir etkileşimine bağlıdır; luteinleştirici hormon (LH) ve prolaktin Leydig hücrelerinden testosteron salgılanmasını kontrol ederler. Testosteron seminiferöz tübüllerde spermatogenezi stimüle eder. FSH, Sertoli hücrelerini ABP salgılayarak testosteronu ‘yakalaması’ için stimüle eder.

Spermatogenez iki farklı olaydan meydana gelir; bunlar spermiogenez ve spermiasyon olarak adlandırılır. Spermiogenez boyunca spermatogenik hücreler

mayoz bölünme geçirir. spermatozoalar (sperm hücreleri) meydana gelene kadar, spermatogonialardan spermatositlere ve spermatitlere dönüşürler. Mayoz bölünme boyunca diploid (23 kromozom çiftinde komplement 46 kromozoma sahip) hücreler bölünür ve 23 kromozomluk yalnızca tek bir kromozom setine sahip haploid hücreler meydana gelir. Bu süreç yaşlı erkeklerde oldukça azalmasına rağmen, erkeklerde ergenlik döneminden sonra da tüm hayat boyunca devam eder. Haploid sperm hücreleri döllenmede haploid bir yumurtayla birleşip kaynaştığı zaman diploid bir hücre meydana gelir. Bu diploid hücre zigottur ve zigot ardı ardına mitoz bölünmeler geçirerek (genetik materyal korunarak ve iki katına çıkarılarak) uterusa implante olabilen embriyoyu meydana getirir. Bu olayın ayrıntıları için Konu L2-L4’e bakınız. Spermiasyon, sperm hücrelerinin seminiferöz tübüllerin lümenine serbest bırakılması olayıdır. Sperm hücrelerinin yapısına sahip olmayan haploid spermatidler (Şekil 2b) Sertoli hücrelerinin plazma membranlarındaki kriptaların içine gömülürler. Bu spermatidler sonunda bir flagellum (kuyruk) ve bir akrozom kesesine sahip olacak şekilde bir takım değişiklikler geçirirler. Flagellumun görevi spermatozoaların semende ve dişi üreme sisteminde hareket etmesine imkân sağlamaktır. Akrozom, fertilizasyonda yani döllenmede spermatozoaların başının yumurtaya girişine imkân sağlayan hidrolitik enzimleri ihtiva eder.

Erektil fonksiyon Penis boyuna uzanan üç dokudan meydana gelir: iki dorsolateral corpora cavernosa (tekili corpus cavernosum) ve bir ventral corpus spongiosum. Uretra corpus spongiosum içinde uzanır, corpora cavernosa ise hemen hemen tamamen arterler tarafından beslenen kan sinüslerinden meydana gelir. Cinsel uyarılma esnasında corpora cavernosanın tamamıyla kanla dolması için bu arterler genişler, ven drenajı baskılanır ve peniste sertleşme yani ereksiyon meydana gelir. Bu kan akışı omuriliğin sakral bölgesinden çıkan parasempatik sinirlerin vasküler etkileri tarafından ve bir vazodilatör olan nitrik oksit salgılanmasıyla kontrol edilir (bakınız Konu D8). Ejakulasyon sempatik bir reflekstir ki bu iç uretral sfinkterin kasılmasını (idrarın ejakulata ve semenin idrar kesesine girmemesini garanti altına almak için) ve penisten dişi üreme sistemine semenin fışkırtılması için vasa deferentia duvarındaki düz kasların koordineli kasılmasını içerir. Ejakulasyondan birkaç dakika sonra corpora cavernosayı besleyen arterler daralır ve penis ereksiyon öncesi döneme geri döner. Erektil fonksiyon bozukluğu, sebebi fiziksel ya da psikolojik olabilen yaygın bir problemdir. Periferal vasküler hastalıklar hem penisi hem de diğer organları besleyen arterleri etkiler, bu yüzden bu problemi olan hastalar daima çok daha tehlikeli hastalık belirtileri için incelenmelidir (erektil fonksiyon bozukluğunun önemini göz ardı etmeksizin). Erektil fonksiyon bozukluğu için ilaç tedavisinde papaverin, α-adrenoseptör antagonistleri veya prostaglandin E1 kullanımı son yıllarda yerini sildenafil (Viagra) kullanımına bırakmıştır. Bunun sebebi, bu ilaçların hiçbirinin yan etkisinden kaçınılamamasına rağmen, esasında diğer ilaçlarla (intrakavernözal injeksiyon veya intrauretral pesser, uretra içine yerleştirilen alet) karşılaştırıldığında sildenafilin oral yolla kullanımının daha iyi tolere edilebilmesindendir.

Semenin özellikleri Daha önce belirtildiği gibi, semen erkek üreme sistemiyle ilgili çeşitli bezler tarafından üretilen sıvılar ile spermin bir karışımıdır. Tablo 1 semen içeriğinin normal değerlerini (Dünya Sağlık Örgütü istatistikleri) çeşitli parametreler için göstermektedir.

Orgazm esnasında boşaltılan semenin normal hacmi 2-5 ml arasındadır. Bu hacim 2 ml’den daha az ise bu durum anormal olarak kabul edilir ve erkeklerin

fertilitesini olumsuz etkilemesi muhtemeldir. Aynı şekilde, bir ovumun (yumurta) döllenme olasılığını artırmak için, semen örneğindeki spermatozoaların konsantrasyonunun 20 milyon/ml’den daha yüksek olması (yani ejakulatta toplam 40 milyondan daha fazla spermatozoon olması) zorunludur. Çünkü zaten örnekteki spermatozoaların bir kısmının ya hareketsiz ya da defektli (hasarlı, kusurlu) olmasından dolayı dölleme yeteneğinde olmama ihtimali oldukça yüksektir. Bununla birlikte spermatozoaların % 70 kadarı anormal morfolojiye sahip olabilir fakat bu orandan fazlası fertiliteyi tehlikeye sokar. Semenin pH (normalde 7.2-8.0 arasıdır) değeri de önemlidir. Seminal veziküller ve bulbouretral bezlerden salgılanan sıvının katkıda bulunduğu semenin zayıf alkali yapısı, daha çok spermatozoonun bırakıldığı yerde canlı kalmasını garanti altına alır ve dişi üreme sisteminin zayıf asidik ortamını nötralize etmeye hizmet eder. Eğer lökosit yani beyaz kan hücreleri testi pozitif ise (1 milyon/ml’den daha fazla ise) bu durum üreme sisteminde bir infeksiyona işaret eder.

Dişi üreme sistemine genel bakış

Oogenez Hem erkek hem de dişilerde, cinsiyet hücreleri yani gametler mayoz bölünmeyle gonatlarda gelişirler (Şekil 1). Mayoz bölünmede diploid hücrelerden haploid hücreler (diğer hücrelerin genetik materyalinin yalnızca yarısını taşıyan) gelişirler. Erkeklerde testislerdeki diploid hücreler primer spermatositler olarak adlandırılır ve bunlar hayat boyunca varlıklarını sürdürürler. Dişilerde ise diploid hücreler oogonia olarak adlandırılır ve bunlar yalnızca in utero yani uterusta bulunur. Oogonialar doğumdan hemen önce, primer oositler olarak bekleme dönemine girmeden mayozun ilk birkaç evresini geçirirler. Puberteden sonra pituiter hormonları tarafından primer oositler harekete geçirilir (bakınız Konu K5 ve K10). Pubertede normalde her ay bir tanesinin sekonder oosit olarak bırakılmasına sebep olur. Bununla beraber bu sekonder oositler gerçek haploid hücre olmak için mayozu tamamlar.

Şekil 1’de verilen şemanın 1.-3. evrelerinde (yaklaşık olarak profaz I’e karşılık gelmektedir) DNA replike olur, homolog kromozomlar birlikte hücrenin merkezine yakın dizilirler (2. evrede hücre normalin iki katı DNA’ya sahip olduğuna dikkat ediniz). Primer oositler mayoz I’in bu evresinde durdurulur. 4. evrede, çekirdek zarı kaybolur ve kromozomları farklı kutuplara hareket ettirmeye yardım etmek için iğ aparatı olarak bilinen mikrotübül ağından oluşan bir hücre iskelet elemanı şekillenir. Bu evrede bir homolog kromozomdan diğerine genetik materyalin bir kısmında gerçekleşen çapraz değişim olan “crossing over” meydana gelebilir. 5. ve 6. evrelerde homolog kromozomlar ayrılır ve iki ayrı hücreye doğru hareket eder. Burada önemli bir nokta bu evrede bu yavru hücrelerin DNA içeriğinin, vücuttaki çoğu diğer hücreninki ile aynı olmasıdır. 7. ve 8. evrelerde her biri normaldekinin yarısı kadar DNA’ya sahip toplamda dört haploid hücre meydana getiren bir hücre bölünmesi daha meydana gelir. Spermatogenezdeki mayozda, tüm yavru hücreler (sperm hücreleri) eşit büyüklüktedir, bununla birlikte oogenezdeki mayozda yavru hücrelerin boyutları, sitoplazmanın çoğu olgun yumurta hücresinde kaldığı için eşit değildir. Erkek ve dişi gametogenezindeki bu farklılıklar önemli sonuçlara sebep olabilmektedir. Bir kadın yaşlanırsa onun primer oositleri de yaşlanır. Genetik defektler (yani kusurlar, hatalar) yaşlı bayanların (30’lu yaşların ortasından itibaren) yumurtalarında daha yaygındır. Bu durum kadınlarda ilerleyen yaşlarda genetik anormalliklerin sıklığının artmasının sebeplerinden biridir. Örneğin, Down sendromu, normalde iki tane olan kromozom 21’in (trisomi 21) üç tane olduğu çocuklarda görülen genetik bir hastalıktır ve Down sendromlu doğan çocukların doğum oranı 40 yaşında doğum yapan kadınlarda (1:100) 29 yaşında doğum yapan kadınlara (1:1000) oranla 10 kat daha fazladır. Bu duruma büyük ölçüde, daha yaşlı bayanların primer oositlerinin de yaşlı olması ve mayozun ikinci evresi boyunca daha fazla kusurun meydana gelmesi sebep olur. Erkeklerin aksine dişilerde kök hücrelerin kaybı (kök hücreler dişilerde primer oositlere dönüşürler, erkeklerde primer spermatosit olarak kalırlar) kadınların yalnızca 30-40 üreme yılına sahip olmalarına sebep olur fakat erkekler puberteden itibaren çok ileri yaşlara kadar (bazı durumlarda) az veya çok olarak fertil kalabilirler. Kadınlarda menstrual kanamanın durmasıyla kendini gösteren üreme fonksiyonundaki bu azalma menopoz olarak adlandırılır. Erkek fertilitesi yaşa bağlı olarak bir dereceye kadar azalmasına rağmen, erkeklerde seks hormonlarının dolaşımdaki seviyelerindeki azalma kadınlardaki gibi ani değildir. Bununla birlikte kadınlardaki menopoz yalnızca estrojenler (bir diğer söyleyişe göre östrojenler) gibi dişi seks hormonlarını etkiler çünkü kadınlardaki androjenlerin ana kaynağı adrenal kortekstir (Konu K8’e bakınız). Bu yüzden menopoz dönemindeki kadınlarda fertilite önemli düzeyde azalırken, libidoları (cinsel istek) genellikle pek değişmez.

Ovulasyon Konu K10’da ana hatlarıyla açıklandığı gibi ovulasyon bir kadının son menstrual periyodun ilk gününden sonraki yaklaşık 14. günde meydana gelir. Bir sekonder oosit Graff follikülünden peritonal boşluğa bırakılır, fertilizasyon ve implantasyon için hazır olan bu yumurta buradan uterusa olan yolculuğa başlar. Erken fetal dönemde, oogonialar mayozun ilk evresini geçirirler fakat mayoz I’in profaz evresinde primer oosit olarak kalırlar. Diğer epitel hücreleri, ovaryumun geniş ve dış korteks bölgesinde primordial follikülleri oluşturmak için primer oositleri çevreler. Puberteden sonra anterior pituiter tarafından üretilen follikül stimüle edici hormon (FSH), ovaryumdaki birkaç primer oosit ve onların etrafını çeviren hücreleri primer follikülleri oluşturmak üzere stimüle eder. Normalde her ay, bu foliküllerden yalnızca bir tanesi ovulasyon için hazır bir Graff follikülü oluşturmaya devam edecektir; diğer primer ve sekonder folliküller gerilerler. Şekil 2 normal 28 günlük bir menstrual periyod üzerinde, folliküler gelişimin hormonal değişikliklerini uterustaki değişikliklerle birlikte şematik olarak göstermektedir. Dominant folliküldeki granulosa hücreleri uterin siklusun proliferatif fazını yani çoğalma, artma fazını idare eden, hipotalamus ile pituiter üzerinde negatif feedback yoluyla FSH salgısını düşüren ve böylelikle diğer folliküllerin gerilemesine sebep olan estradiol salgılarlar. Genellikle menstrual siklusun 14. günü civarında lüteinleştirici hormon miktarındaki ani bir yükselme, şimdiye kadar tam anlaşılamamış bir mekanizmayla ovulasyona sebep olur. Ovulasyon gerçekleşince ovum (yumurta hücresi) olarak bilinen yapı bir merkezi sekonder oosit ve onun etrafını çevreleyen zona pellucida ile corona radiata hücrelerinin oluşturduğu bir dış tabakadan meydana gelir. Ovaryumda geriye kalan hücreler korpus luteumu oluşturmak için değişiklik geçirirler; bunlar uterusun duvarını korumaya yardım etmek için ve uterinal siklusun salgı fazını organize etmek için progesteron salgılarlar. Eğer yumurta döllenmeden kalırsa, korpus luteum ovulasyondan yaklaşık 12 gün sonra apoptozise (programlı hücre ölümü) uğrar ve progesteron salgısı durur. Progesteron seviyesindeki bu düşüş menstruasyona yol açar, endometrial epitelinin fonksiyonel tabakası yenilenir.

Fonksiyonel anatomi Dişi üreme sistemi ovaryumlar, Fallop tüpleri, uterus, serviks ve vajinadan oluşur (Şekil 3). Ovaryumlar, adolesensten yani erginlikten sonra birkaç hormonun dolaşımdaki seviyelerindeki periyodik değişikliklere cevap olarak her ay serbest bırakılan yumurtaların (ova) yapım yeridir. Bu olaylar oogenez (yumurtaların üretimi) ve ovulasyon (yumurtaların serbest bırakılması) olarak bilinir. Ovum yani yumurta ovaryumdan serbest bırakılır bırakılmaz (her ay ortalama bir tane olmak üzere, kadınların son menstrual periyotlarının başlangıcından sonraki yaklaşık 14. günde) uterusun sonundaki Fallop tüpüne doğru yolunda ilerler. Yumurtanın canlılığı en azından birkaç gün için belirli bazı hormonların dolaşımdaki daha yüksek seviyeleri tarafından garanti altına alınır. Eğer yumurta ovulasyonun 2-3 günü içinde bir spermatozoon (sperm hücresi) ile karşılaşırsa, döllenme meydana gelebilir. Aksi takdirde, yumurta dejenere olur ve takip eden bir sonraki ay bir başka yumurta bırakılana kadar gebelik meydana gelemez.

Döllenme meydana gelirse, yumurta ve spermatozoonun birleşmesinden meydana gelen hücre (zigot) adeta bir hücre topu meydana getirmek üzere bölünmeye başlar ve daha sonra hormonal etki altında kalınlaşmaya başlamış uterus duvarına implante olur. Döllenmiş yumurta tarafından üretilen hormonlar, plasenta gelişene kadar uterus iç yüzeyinin kalınlaşmış ve oldukça damarlı yapısını korumaya yardım eder. Uterusun steril ve kapalı ortamı servikste gelişen kalın bir mukuz tıkaç tarafından korunur. Kadınların son menstrual periyodunun başlangıcından yaklaşık 40 hafta sonra uterus kaslarının doğum sancısı kasılmaları başlar (hormonal etki altında) ve serviks genişler ve incelir. Doğum sancısı kasılmaları ve serviksin hazırlanmış olması, serviks ve vajina yoluyla dış dünyaya bebeğin çıkışı olan doğumla sonuçlanır. Bunu kısa süre sonra plasentanın çıkışı takip eder.

Menstrual siklusun hormonal kontrolü

Dişi üreme siklusu

Dişi üreme siklusu, oositin olgunlaşması ve döllenmiş yumurtanın yerleşmesi için endometriumun hazırlanmasından sorumlu olan ovaryumlardaki ve uterustaki koordineli değişimleri içerir. Döllenme meydana gelmezse endometrium iç yüzeyi döllenmemiş yumurtayla birlikte atılır. Ayrı ama birbirleriyle bağlantılı olan iki siklus söz konusudur.

• Ovarian siklus
• Uterin siklusu

Dişilerde menstrual siklusun kontrolü hipotalamik-pituiter-gonadlar ekseninden gelen pozitif ve negatif sinyaller yoluyla sağlanır. Hipotalamustan siklik olarak salgılanan gonadotropin-serbestleştirici hormon (GnRH) (bakınız Konu K4), pituiterden yani hipofizden follikül-stimüle edici (uyarıcı) hormon (FSH) ve lüteinleştirici hormonun (LH) siklik salınımına sebep olur. Bu durum ovaryumdaki siklik aktiviteye etki ederek ovarian siklusa ve estrojen üretimi ile progesteron üretimine yol açar. Ayrıca uterusta siklik aktiviteye (uterin siklusu) ve aylık kanamaya (menstrual siklus) yol açar. Ovaryumuın birbiriyle ilgili iki fonksiyonu vardır. Bunlar cinsiyet hormonlarının sentezi ve salgılanması ile aylık olarak bir olgun yumurtanın serbest bırakılmasıdır. Menstrual siklus boyunca hormon salgısındaki değişimler Konu K10’daki Şekil 2’de görülmektedir. Menstrual siklus kanamanın (mens) ilk gününde başlar ve tüm siklus 28 günlük (21-40 gün) bir ortalamaya sahiptir. Menstrual siklusun fonksiyonu siklusun yaklaşık 14. gününde döllenme için bir sekonder oositi sunmaktır. Bu durum doğumda insan ovaryumunda mevcut olan yaklaşık 400 000 follikülden tek bir follikülün seçimi ile gerçekleşir. Fetal gelişim süresince birinci mayoz bölünmede kalan kapsülle çevrili primer oositleri içeren primordial foliküller puberteye kadar öylece kalırlar (bakınız Konu L2).

Ovarian siklus Ovarian siklus iki fazdan meydana gelir. Bunlar ovulasyonla birbirinden ayrılan folliküler faz ve luteal fazdır. Bir ovarian siklus boyunca, FSH etkisi altında birkaç (en fazla 20) sekonder follikül olgunlaşmaya başlaması için aktive edilir. Folliküler büyüme FSH salgısında artışın meydana geldiği önceki siklusun sonlarına doğru yaklaşık 25. günde başlar. Plazma FSH düzeyindeki bu yükselme, FSH’ın bir grup follikülü büyümeye ve geliştirmeye başlattığı erken foliküler faza kadar devam eder ve ovulasyonda hafif bir yükselişle son bulur. Genellikle yalnızca bir follikül olgunlaşır ve ovulasyon geçirir fakat bu grup içinden ovulasyona uğrayacak tek bir follikül nasıl seçilir tam anlamıyla bilinmemektedir. Dominant follikül lokal etkiler aracılığıyla diğer folliküllerin büyümesini durdurur. Bu durumun muhtemel sebebi seçilmeyen folliküllerin rolünün bağımsız bir endokrin bez gibi hareket etmek olmasıdır. Seçilen follikül olgunlaşırken follikülün etrafını çeviren hücreler estrojen ile inhibin sentezler ve salgılar ve daha sonra (korpus luteum olarak) progesteron salgılar. Olgunlaşmanın ilerleyen aşamalarında oositte, folikül hücrelerinde ve çevreleyen stroma dokusundaki değişiklikler meydana gelir. Follikül büyürken follikülü çevreleyen hücre tabakası FSH’a cevap olarak estrojenleri (estradiol ve estron) üretir. Estrojen seviyesi ovulasyondan yaklaşık 7-8 gün öncesinden yükselir, siklusun yaklaşık 13. gününde pik yapar yani en yüksek değerine ulaşır. Progesteron yokluğunda estrojenlerdeki bu artış, hipotalamusta GnRH artışına yol açan pozitif feedback etkiye sahiptir. Ayrıca pituiter tarafından salgılanan gonadotropinlerden özellikle LH salgısı artar ve böylelikle folliküler fazın sonuna işaret eden ani LH artışı başlar. Aynı anda FSH salgısında da bir artış gerçekleşir fakat bu LH için olandan çok daha düşük düzeydedir. Bu periyotta plazma androjenleri de, LH’ın ani artış gününde zayıf bir artış gösterir. Bununla birlikte progesteron seviyesi LH’ın ani artışından hemen öncesine kadar artmaz. Bu faz boyunca follikül, oositin etrafını çevreleyen tek tabakalı hücre tabakasının (teka interna) çok tabakalı yapı kazanmasıyla olgunlaşır. Büyüyen follikül granuloza hücreleri tarafından salgılanan sıvıyla dolu bir boşluk kazanır (liquor folliculi) ve primer oosit folikül içinde bir eksentrik pozisyona yani dışmerkezli bir pozisyona doğru hareket eder. LH’daki bir artış, gelişen oositin (fetal gelişim boyunca profaz evresinde kalmış olan) ilk mayoz bölünmesini tamamlamasına sebep olur ve bir sekonder oosit meydana gelir. Mayoz II şimdi başlar ve metafaz evresinde durur (bakınız Konu L2). Sonunda follikül maksimum boyuta ulaşır (Graff follikülü) ve ovaryum yüzeyinin boşluğunda kabartı yapar. Folliküler fazın başlangıcından yaklaşık 14 gün sonra, Graff follikülü, hâlâ zona pellucida ve corona radiata tarafından çevrelenen sekonder oositini Fallop tübüne doğru yol aldığı yerden peritonal boşluğa serbest bırakmak için parçalanır. Bu olay ovulasyon olarak adlandırılır ve yukarda bahsedilen LH düzeyindeki ani artışla stimüle edilir. Bu evrede tüm diğer büyümekte olan folliküller büyümeyi durdurur ve atrezi (atresia: daralma) olarak bilinen bir olayla içeri kıvrılmaya başlar. Ovarian siklusun sonraki 14 günü luteal faz olarak tanımlanır. Bu fazda sekonder oosit ve onun etrafını çevreleyen hücreleri atılmış folikülden geriye kalan doku kendini yeniden düzenler ve korpus luteumu oluşturmak için sarımsı bir renk kazanır. LH’ın etkisi altında, korpus luteum progesteron, estrojen, relaksin ve inhibin salgılar. Folliküler fazda LH’ın ani artışından yaklaşık 6-8 gün sonra plazma progesteron seviyesi maksimum düzeydedir. Progesteron salgısı inhibinle birlikte yeni folliküllerin gelişimini inhibe eder. İnhibinle birlikte muhtemel gebelik için endometriumu hazırlamaya yardım ederek uterus kasılmalarını inhibe eder. Şayet döllenme meydana gelmezse ve embriyonun koryonundan salgılanan insan korionik gonadotropini (human chorionic gonadotropin, HCG veya hCG) yoktur. Korpus luteum iki hafta sonra apoptoza uğrar. Progesteron ve estrojen konsantrasyonlarındaki yükselme GnRH salgılanmasını

inhibe etmek için hipotalamus üzerinde feedback etkide bulunur. Bu sırasıyla pituiterden daha fazla LH salgısını ve neticesinde korpus luteumda progesteron sentezini inhibe eder. Korpus luteum dejenere olduğu için, daha sonra plazma progesteron seviyesi düşer ve endometrium bozulmaya başlar. Luteal fazın sonuna doğru progesteron ve estrojendeki bu düşüş GnRH sentezi ve salgılanmasındaki inhibisyonu ortadan kaldırır ve böylece plazma GnRH seviyesi tekrar yükselmeye başlar. Bu durum pituiter tarafından FSH salgılanmasını destekler ve sonucunda yeni bir ovarian siklusun başlaması için folliküler büyüme stimüle edilir. Uterus kasılmalarının inhibisyonu da kalkar, endometrial yüzeyin dökülüp atılması ve kan kaybıyla kendini gösteren menstruasyon başlar. Bununla birlikte ovulasyon döneminde döllenme meydana gelirse sekonder oosit bölünmeye başlar ve döllenmeden yaklaşık sekiz gün sonra embriyonun koryonundan salgılanan HCG tarafından desteklenen korpus luteumun ömrü uzar.

Uterin siklusu Uterin siklusu kan, doku sıvısı ve endometriumdan dökülen hücrelerden oluşan yaklaşık 50-150 ml civarındaki bir sıvının (bunun sadece 30-50 ml’si kandır) kaybıyla menstrual siklusun ilk gününde başlar. Ovarian siklusun luteal fazının sonuna doğru progesteron düzeyindeki düşüş, spiral arteriollerin kasılmasına sebep olan prostaglandinlerin salgılanmasına yol açar. Bu durum ise oksijen yokluğundan dolayı endometrial epitel hücrelerinin ölümüne sebep olur. Uterin siklusu iki faza ayrılabilir: bunlar, ovarian siklusun sırasıyla folliküler ve luteal fazlarının sebep olduğu proliferatif ve sekretör fazlarıdır. Ovulasyon öncesi olan proliferatif faz endometriumun proliferasyon yani çoğalma, artma dönemi olarak tanımlanır. Gelişmeke olan ovarian foliküllerden salgılanan estrojenler, hem endometriumun iyileşmesini hem de yeni fonksiyonel tabakanın (stratum functionalis) yapımı için bazal tabakadaki (stratum basalis) hücrelerin bölünmesini stimüle eder. Bu süre boyunca, gelişmekte olan follikülün etrafındaki teka internadan salgılanan estrojenler, basit tübüler bezlerinin proliferasyonu ile endometriumun 4-10 mm arasında iki kat kalınlaşmasına sebep olur. Yeni fonksiyonel tabakanın (stratum fonksionalis) vaskülarizasyonu, bazal tabakadan (stratum basalis) bu tabaka içine arteriollerin uzaması ve sarılmasıyla meydana gelir. Uterin siklusun ovulasyon sonrası olan sekretör fazında, korpus luteumdan salgılanan progesteron ve estrojen, ovulasyondan bir hafta sonra uterusda döllenmiş yumurtanın tutunmasına yardım eden glikojen bakımından zengin sıvıyı salgılayacak düzensiz spiral, burgulu şekilli yeni endometrial bezleri geliştirir. Bu sürede endometrium maksimum kalınlığına ulaşır. Şayet döllenme meydana gelmezse daha önce belirtildiği gibi progesteron seviyesi düşer, endometrial kan damarları kasılır ve fonksiyonel tabaka taze kanla birlikte atılır. Bir başka menstrual siklus başlar.

Yumurtadan fetusa

Döllenme ve bölünme Bir haploid sperm hücresi dişi üreme sisteminde bir ovumla (yumurta) karşılaştığı zaman fertilizasyon (döllenme) (bir diploid zigot oluşturmak üzere iki gametin birleşmesi) meydana gelebilir. İnsanlarda fertilizasyon vücut içinde gerçekleşir. Uterus kasılmaları spermin ovidukta doğru olan hareketine yardım eder. Oviduktta spermin motilitesi, ovum tarafından üretilen atraktant (cezbedici) kimyasallar ve ovaryum spermlerin yollarını bulmalarında rehberlik ederek yardımcı olurlar. İnsan yumurtaları, hücresel açıdan çıplak gözle görülebilecek kadar büyük yapıdadırlar (Şekil 1). Yumurtalar, yumurtanın kendisinin yanı sıra zona pellusida olarak bilinen protein bir örtü ve dış tarafta ovarian follikülden oluşan korona radiata olarak adlandırılan bir hücre tabakasından meydana gelir (bakınız Konu L2). Spermatozoalar korona radiata içinde yollarını açabilirler, ama akrozom kesesindeki enzimleri kullanmadan zona pellusidayı geçemezler (bakınız Konu L1). Bununla birlikte, spermatozoalar dişi üreme sisteminde belli bir süre geçirmezlerse akrozom reaksiyonu meydana gelmez. Bu olay kapasitasyon olarak adlandırılır. Kapasitasyon akrozom reaksiyonuna hazırlıktır ve genel anlamda dölleme kapasitesidir.

Bir spermatozoon bir yumurtayla karşılaştığı zaman, bu iki gamet birbirlerine bağlanır, akrozom reaksiyonu meydana gelir ve spermatozoonun başı yumurtaya girer. Bir yumurta döllendiğinde bir zigot oluşur. Yumurta membranının elektrik potansiyelindeki değişim (depolarizasyon) ve kortikal granül reaksiyonu tarafından diğer spermlerin girişi engellenir. Kortikal granül reaksiyonunda, zigot zarının hemen altında yer alan granüller membranı geçerler ve daha fazla spermin girişini engellemek için zona pellusidada glikoproteinlerin çapraz bağlar oluşturmasına sebep olurlar. Bu reaksiyonlar polispermiyi ve anormal genetik karaktere sahip bir zigotun oluşumunu engeller. Erkek ve dişi pronukleuslar bir mikrotübül düzeneği tarafından bir araya getirilir ve her biri mitoz bölünmeden önce DNA sentez fazını (S-fazı) geçirirler. Tam anlamıyla diploid çekirdekli iki hücrenin oluşumu zigotun ilk bölünmesinden sonradır. Bu iki hücre, morula olarak bilinen top şekilli hücre kümesi oluşuncaya kadar bir dizi mitoz bölünme geçirir (Şekil 2). Bu başlangıç bölünmeleri boyunca çok az yeni sitoplazma yapıldığı için, morula yaklaşık olarak orijinal yumurtayla aynı büyüklüktedir. Daha sonra bölünmeler devam eder ve içerde sıvı dolu bir boşluk oluşur; hücrelerin oluşturduğu bu küre blastula ve içi sıvı dolu boşluk blastosöl olarak bilinir (Şekil 2).

İmplantasyon ve embriyonik dokuların oluşumu

Blastulada iç hücre kitlesi (inner cell mass, ICM) oluşur. İç hücre kitlesinin hemen dışındaki hücreler trofoblast olarak adlandırılır ve bu hücrelerin bir grubu uterus duvarına implante olmaya başlar. Embriyonun besin bakımından zengin kandan faydalanması için vasküler kanallar oluşmaya başlar. İmplantasyon gerçekte yabancı bir yapı tarafından (genetik olarak) invazyondur yani istila edilmedir. Diğer bölgelerin aksine, uterus iç yüzeyi bu invazyona karşı koyacak şekilde dizayn edilmiştir. Ektopik implantasyon (dış gebeliğe yol açacak implantasyon) gibi yanlış bir bölgedeki implantasyon çok tehlikeli olabilir ve kanamayla sonuçlanabilir. Trofoblast, gebelik süresince uterustaki fetusu çevreleyen çeşitli membranöz keseler olan plasenta ve fetal membranları oluşturur. Plasenta tam anlamıyla fertilizasyondan yaklaşık 10 hafta sonra mevcuttur. Daha sonra ICM amniotik boşluk olarak adlandırılan sıvı dolu bir keseyi oluşturur (Şekil 3). Orijinal blastosöl boşluğunun iç yüzeyini döşeyen hücreler endoderm olarak adlandırılırken, amniotik boşluğun iç yüzeyini döşeyen hücreler ise ekdoterm olarak adlandırılır. Ektoderm ve endodermin bir araya geldiği bölge embriyonik disk olarak adlandırılır. Bu eliptik disk fetusun baş-kuyruk eksenini oluşturur. Bazı ektodermal hücreler endoderme doğru orta hat boyunca göç ederler ve üç tabakalı embriyonun üçüncü tabakası olan mezodermi oluşturmak üzere ektoderm ve endoderm arasında yayılırlar (Şekil 3). Orta hat boyunca, bazı mezodermal hücreler geride kalır; bunlar notocord veya primitif yani ilkel omurgayı oluşturur.

Döllenmeden sonraki 8. haftaya kadar embriyonik dokuların daha ileri göçleri ve katlanmalar gelişimi devam eder. Böylelikle tek hücreli zigot organ gelişimi ile fetus olur. Sonraki 30 hafta boyunca, beyin ve sinir sistemi oluşumuyla gelişiminin çoğunu tamamlamış çok daha büyük bir fetus oluşur.

Fetal beslenme Bir blastosistten bir fetusun gelişimi meydana gelirken, trofoblastı oluşturan hücreler maternal kandaki besinlerden faydalanabilmek için (Şekil 4), uterusun endometrium tabakasını derinlemesine istila ederek yayılırlar. Başlangıçta trofoblast maternal kan kapillerlerini bozduğu zaman, trofoblast lakünleri olarak bilinen kan sinüsleri oluşur. Maternal kan bu boşluklar içerisinden akar ve bu kan embriyoya erken embriyonik gelişimin gerçekleşmesi için yeterli besin ve oksijeni sağlar. Daha sonra parmak benzeri uzantılar (korionik villi) onları embriyonik mezodermden trofoblast içine doğru iter ve sonunda kan damarlarını oluşturur. Hem fetal hem de maternal dokulardan plasenta gelişir ve plasenta fetus ve anne arasında bir ara yüzey olarak iş görür. Fetal kan ve maternal kan plasentada yakın bir konuma girerler fakat birbirleri ile karışmazlar. Villiler arası boşlukta maternal kan damarları yer alır. Annede gebelik dışında yalnızca uterusu besleyen arterler (100 ml/dk), gebelik boyunca hem uterusa hem de plasentaya (gestasyon yani gebeliğin sonlarında yaklaşık 800 ml/dk) kan sağlamak zorundadır.

Fetusun oksijen ve besin ihtiyaçları annenin kan akımından tamamıyla karşılanır. Parazitik bir durumda olan fetusun bu ilişkiden olabilecek en fazla şekilde kazanç sağlamasını garanti eden birkaç mekanizma vardır. Örneğin, Fetal hemoglobin (HbF), ergin hemoglobininden (HbA) farklıdır. HbA iki α-globin ve iki β-globin zincirlerinden (α2β2) meydana gelirken, HbF iki α-globin zinciri ve iki γ-globin zincirinden (α2 γ2) meydana gelir. HbF oksijene HbA’dan daha fazla affinite yani ilgi duyar ve fetal kan ergin kanından litrede % 20 daha fazla hemoglobin içerir. Belli bir oksijen basıncında (PO2) HbF, HbA’dan 2-3 kat daha fazla oksijen taşıyabilir. Bu sebeple, umbilikal vendeki (fetusu besleyen) kanın oksijen basıncı 30 mmHg kadar düşük olabilmesine rağmen, fetal kan çok fazla oksijen taşıyabilir. 30 mmHg oksijen basıncında, ergin kanı çok az oksijen içeriğine (yaklaşık 100 ml oksijen/l) sahipken, fetusta bu oksijen basıncı kanda 200 ml/l oksijen içeriğiyle sonuçlanır. Bu değer bir erginde akciğerlerden gelen bolca oksijenlenmiş kanınkine yakındır (bakınız Konu E4).

Fetus gebeliğin yaklaşık 13. haftasından itibaren küçük bir miktar HbA üretmeye başlar ve gebeliğin üçüncü trimesterinde HbF:HbA oranı yaklaşık 4:1’dir. Hemoglobinin hem - hem de -zincirlerinin genleri 11 nolu kromozom üzerinde bulunur ve bebek doğumdan sonra nefes almaya başladığı için, HbF geni yapımında bir azalmaya, HbA yapımında ise bir artışa sebep olur. Normal insan kanında çok az HbF vardır. Bu durum HbA içeren yeni eritrosit yapımını ve HbF içeren eritrositlerin yıkımını zorunlu kılar. Bazen bu durum, hem gruplarının yıkımından köken alan konjuge bilirubin için yenidoğan karaciğerinin kapasitesi yetersiz kaldığında, yenidoğan sarılığı ortaya çıkar. Genellikle bilirubin glukuronik asitle konjuge halde safra içine verilir (bakınız Konu J5) ve bu reaksiyondan sorumlu glukuronil transferaz enzimi üçüncü trimesterin sonuna doğru eksprese edilir. Bu enzimin ekspresyonundaki herhangi bir gecikme ile ortaya çıkan enzim eksikliği yenidoğan sarılığına yol açabilir. Fetusun annenin besinlerine ortak çıkma yeteneği, gebe kadınlarda gebelik diabeti (gestasyonel diabet) insidensinden yani sıklığından görülebilir. Gebe kadınların yaklaşık % 3’ünde gebelik boyunca diabetes mellitus gelişir. Bu durum kendini gebeliğin ortalarında yorgunluk ve aşırı susuzluk hissiyle gösterir. Bununla birlikte tüm gebelerde plasenta tarafından üretilen hormonların bir dereceye kadar insülin direncine sebep olduğu düşünülmektedir. İnsulinin maternal dokulara glukoz transportunu arttırma yeteneği daha düşüktür (bakınız Konu K9) ve bu yüzden plazma glukoz seviyesi yükselir. Bazı kadınlarda, bu etkiye karşı koymak için yeterli insulin üretilemezse gebelik (gestasyonel) diabeti meydana gelir. Annede insulin direncinin oluşması, fetus tarafından kullanılması için plasentadan geçecek daha fazla glukozun bulunmasını sağlayacağından fetusa faydalıdır. Gebelik diabeti olan annelerden doğumu zor olan çok büyük bebekler dünyaya gelebilir. Gebelik diabeti ve sonraki hayatta gebeliğe bağlı olmayan diabetin gelişimi arasında ilişki olduğu gösterilmesine rağmen, bu vakaların büyük çoğunluğunda doğumdan sonra plasentanın uzaklaşmış olması sayesinde kan glukoz konsantrasyonu normal seviyelere döner.

Gebelik

Tanımlayıcı terimler Gebelik sürecinin iyi anlaşılması için aşağıdaki terimlerin tanımlanması iyi olacaktır.

• zigot: çok kısa bir evre var olan tek bir hücre (döllenmiş yumurta)
• blastomerler: orijinal zigotun üç ile beş bölünme sonucu meydana getirdiği hücreler (30-50 hücre). Bunlar morula olarak adlandırılan hücre kümesini oluştururlar.

• blastula: morulanın uterusa giriş yaptıktan sonraki gelişim evresi. Blastula iç hücre kitlesini çevreleyen trofoblastı oluşturan periferal bir blastomer tabakasından meydana gelir.
• konseptus: zigotun oluşması ile doğum arasında herhangi bir noktadaki gebelik ürünü. Bu kavram embriyo-fetusun yanı sıra plasenta gibi ekstraembriyonik membranları da kapsar. Bu yüzden bu kavram gebeliğin herhangi bir evresindeki zigottan köken alan her şeyi içine alır. Konseptus çoğunlukla gebeliğin erken dönemi için kullanılır, daha sonra farklı parçaları için ayrı isimler kullanılacaktır; örneğin, trofoblast, embriyonik disk, vitellus kesesi, amniotik boşluk, korion, korionik vezikül (ekstra-embriyonik sölomu ve vitellüs kesesini meydana getirir), korionik villi.
• embriyo: gebeliğin sekizinci haftasına kadar kullanılır. Fetusu oluşturacak olan konseptusun parçasıdır (yani embriyonik disk). Tam olarak söylemek derekirse, infertilite tedavilerinde transplante edilen konseptustur, embriyo değildir.
• fetus: bu terim, diğer parçalar için ayrı isimler kullanılmakla birlikte (örneğin, plasenta) dokuzuncu haftadan sonra embriyo için kullanılmalıdır.
• puerperium (lohusalık): doğumdan sonraki dönemdir.

Gebelik, annede bir takım fizyolojik değişiklikler geçirir. Bunlar uterustaki pasif dönem boyunca konseptusun büyüme ve gelişmesine imkan sağlar ve anneyi fetusun beslenmesi ve doğum için hazırlar. İlginç bir şekilde, hem konseptus hem de anne tarafından yapılan hormon üretimi ve salgılanması maternal anatomik, hematolojik, kardiovasküler, solunum, sindirim ve boşaltım sistemlerindeki bu değişikleri kolaylaştırır. Konu L4’de ana hatlarıyla bahsedildiği gibi, Fallop tübü içinde yumurtanın döllenmesini takiben, zigot morulanın blastomerlerini oluşturmak üzere üç veya dört hücre bölünmesi geçirir. Morula uterusa girer ve uterus sıvısını absorbe etmeye başlar, sonunda blastulayı oluşturur. Blastulanın iç hücre kitlesi embriyoyu ve daha sonra fetusu meydana getirirken, trofoblast embriyo/fetusun etrafını çevreler ve besin sağlar. Trofoblast hücreleri hormonların önemli bir kaynağıdır ve en dıştaki tabakalar (korion) plasentaya fetal katkıyı oluşturur, maternal katkı endometriumdan sağlanır. Gebeliğin evreleri Tablo 1’de görülmektedir.

Gebelikte hormonal değişiklikler Gebelik boyunca estrojen, progesteron ve human chorionic gonadotropin (HCG)’in konsantrasyonlarındaki değişiklikler Şekil 1’de görülmektedir. Gebeliğin ilk iki ayı boyunca gerçekte estrojen ve progesteronun tamamı corpus luteum tarafından sentezlenir ve salgılanır. Estrojen, serviksi oluşturan bağ dokunun ve uterusun kas tabakasının gelişimini stimüle eder ve memelerdeki tübüler ve alveolar dokuların gelişimini destekler (bakınız Konu L6). Progesteron endometriumdan decidua (dış amnion zarı) oluşumunu stimüle eder ve uterus düz kasları üzerinde genel gevşetici bir etkiye sahiptir ve gebelik boyunca uterus kasılmalarını inhibe eder. Fertilizasyon yokluğunda iki hafta içinde dejenere olan corpus luteumun varlığı, endometrium içine oyuk açan ve onunla birleşen trofoblast hücreleri tarafından salgılanan bir glikoprotein olan HCG’nin etkisiyle sürdürülür. Lüteinleştirici hormon (LH) gibi, HCG de corpus luteumu korur ve doku tarafından steroid hormonların salgılanmasını stimüle eder. Bununla birlikte bu durumda, korpus luteumun varlığını sürdürmesi için sinyal, anne yerine konseptusdan köken alır. Gebeliğin yaklaşık 10. haftasında HCG’nin sekresyonu pik yapar ve 12. haftada hızlı bir şekilde seviye düşer. Daha sonra gebeliğin geri kalan kısmında bu düşük seviyede kalır. HCG konsantrasyonundaki bu düşüşe korpus luteumun dejenerasyonu ve bir steroid hormon kaynağı olarak bu dokunun kaybı eşlik eder. Gebeliğin 12. haftasından itibaren plasentanın trofoblast hücreleri çok miktarda estrojen ve progesteron üretmeye başlar. İlginç bir şekilde, plasenta kolesterolden progesteron sentezleyebilmesine ve androjenleri estrojenlere dönüştürmek için gerekli olan aromataz enzimine sahip olmasına rağmen, progesteronu androjenlere metabolize etmek için gerekli enzimlerden yoksundur (bakınız Konu K8). Plasenta yalnızca, maternal ovaryumların ve adrenal bezlerin ve/veya fetal adrenal bezlerin androjenleriyle estrojenleri sentezleyebilir. Gebelik süresince başlangıçta korpus luteumdan daha sonra plasentadan kaynaklanmak üzere maternal dolaşımda progesteron ve estrojenin yükselen seviyeleri, hipotalamusun gonadotropinserbestleştirici hormon (GnRH) salgısı üzerinde ve anterior pituiterin folikül stimüle edici hormon (FSH) ve LH salgısı üzerinde negatif feedback uygular (bakınız Konu K4 ve K5). Bu durum gebelik boyunca ovarian ve menstrual siklusun yokluğu ile sonuçlanır. Plasentaya özgü bir diğer hormon insan plasental laktogen, human placental lactogen (HPL)’dir. HPL büyüme hormonu benzeri özelliklere sahiptir (yağ mobilizasyonu, maternal glukoz üretiminin stimüle edilmesi ve maternal glukoz kullanımının inhibisyonu). HPL ayrıca prolaktin benzeri özelliklere de sahiptir (meme gelişiminin stimüle edilmesi).

Anatomik değişiklikler Embriyonik gelişim ve sonunda fetus gelişimi amniotik sıvıyla çevrili olarak uterusta meydana gelir ve hormonal etkiler dengesi, fetusun bütünlüğünden taviz vermeksizin uterus kaslarının hem sayı (hiperplazi) hem de boyut (hipertrofi) bakımından gelişmesini sağlar. Gebelik öncesi dönemde ağırlığı 100 g kadar olan uterus bu dönemde yaklaşık 10 kat büyür. Bu periyot boyunca, mukuz bir tıkaç oluşumu ve esnek olmayan kollajen matriksten dolayı serviks çıkışı sağlamlaşıp ve sıkılaştığı için, uterus mühürlü bir birim olur. Serviksin esas rolü konseptusu uterusta alıkoymaktır. Bu durum, vücut fetusun doğumu için hazırlık yaparken belirgin bir şekilde değişir (doğum, bakınız Konu L6). Büyümekte olan fetus maternal diafram, kalp ve sidik kesesinin yerini değiştirir. Tüm vücut sistemlerinde sıvı tutulmasıyla birleştirildiğinde, bu anatomik değişiklikler hem konseptus (plasenta, 0.7 kg; amniyon sıvısı, 0.8 kg; fetus, ~2.8 kg) hem de anneden (miyometrium, 0.9 kg; yağ, 4 kg; kan, 1.2 kg) katkılarla gebelik boyunca maternal ağırlıkta bir artışla sonuçlanır. Gebelik boyunca ağırlık artış oranı Tablo 2’de gösterilmiştir.

Embriyo ağırlık bakımından hemen hemen göz ardı edilebilir, ama yaklaşık 12. haftadan itibaren, fetusun ağırlığı yaklaşık olarak uzunluğunun küpüyle orantılıdır ve gebeliğin üçüncü trimesteri boyunca embriyo hızlı bir şekilde büyür (Tablo 3). Gebelik metabolik açıdan anabolik bir durum sergiler ve artan vücut yağı (4 kg) ve protein miktarı bu durumun özelliklerindendir.

Hematolojik ve kardiovasküler değişiklikler Büyümekte olan fetus, metabolizma ve plasenta için kan miktarı açısından anne üzerinde artan bir talep sergiler. Gebelik, maternal bazal metabolik oranın yanı sıra, fetus dtarafından artan oksijen kullanımını (% 15) karşılamak için, kan hacminde yaklaşık % 40’lık bir artışla (ekstra 1-2 l) ve eritrosit kütlesinde % 20’lik bir artışla (dolaşımdaki eritrositlerin total hacmi) ilişkilidir. İlginç bir şekilde, plazma hacmi eritrosit kütlesinden daha fazla arttığı için, gebelik boyunca hemoglobin, hematokrit ve eritrosit sayısında bir düşüş vardır. Demir fetuse transfer edildiği için maternal hemoglobin azalabilir. Kalp gebeliğin ortasında duvar kalınlığından ve özellikle artan venöz dolumdan dolayı çok az büyür. İlk trimesterde kardiak çıkışta % 30’luk bir artış da vardır (kalp atış hızı dakikada 70’ten 85 vuruşa ve vuruş hacmi 65’ten 70 ml’ye yükselir) ve bu durum doğum olayı esnasında daha da artar. Bu gibi artışlar, daha önceden kalp yetmezliği veya kalp kapakçığı rahatsızlığı olan kadınlarda gebelik esnasında önemli etkilere sahiptir. Kardiak çıkıştaki bu değişikliklere rağmen, özellikle birinci ve ikinci trimesterlerde, gebe kadınların gebe olmayan akranlarından biraz daha düşük kan basıncına sahip olmaları normaldir. Bu duruma düz kaslar üzerinde toplam periferal direnci (bakınız Konu D6) azaltan progesteronun genel gevşetici etkisinin sebep olduğu düşünülmektedir ve kan basıncı üzerine artan kardiak çıkışın etkisi azalan kan akımı direnci tarafından dengelenir. Gebelikte özellikle ayak bileği gibi bölgelerde periferik ödem de yaygındır. Bu duruma kanda azalan onkotik basınç sebep olur (bakınız Konu D5); plazma hacmi, plazma protein üretiminden daha büyük bir boyutta arttığı için, daha az sıvı dokular arası alandan kapilerlere geri çekilir.

Solunumla ve böbreklerle ilgili değişiklikler Yukarıda bahsedildiği gibi, gebelik boyunca oksijen tüketiminde % 15’lik bir yükselme olmasına rağmen, bu durum anne için herhangi önemli bir problem yaratmaz ve annenin solunum hızı değişmez. Bununla birlikte, tidal hacmi yaklaşık olarak % 40 kadar artar ve böylece anlık ventilasyon (dakikadaki nefes sayısı × tidal hacmi) da aynı oranda artar. Ekspirasyon akış hızının çeşitli değerleri değişmeden kalmasına rağmen, gebelik boyunca inspirasyon hacmi dereceli bir şekilde artar. Renal parenkimal hacimdeki bir artıştan dolayı (üçüncü trimesterde % 70’lere kadar) gebelik boyunca böbrekler büyür. Buna birinci trimester kadar erken dönemde ortaya çıkan renal kan akışındaki % 30-55’lik bir artış eşlik eder. Doğum zamanına doğru bariz bir şekilde düşmesine rağmen, gebeliğin dördüncü ayından sonra eş zamanlı olarak glomerular filtrasyon hızında (GFH) % 50’ye kadar bir artış vardır. Bununla birlikte, bu sürede artan kreatin klirensine yani temizlenmesine, uzaklaştırılmasına (bakınız Konu M2) kreatin veya üre üretiminde artış eşlik etmez ve böylece bu metabolik son ürünlerin plazma konsantrasyonları düşer. Gebelik boyunca serum ürik asit konsantrasyonundaki bir düşüş üretim veya geri emilimdeki bir artış olmaksızın artan klirensi de yansıtır. GFH’deki artışın bir sonucu olarak, filtre edilen sodyum ve potasyum miktarı yükselir ve tübüler reabsorpsiyondaki yani geri emilimdeki paralel artış her iki katyonun maternal stoklarda tutulmasına yol açar. Artan GFH ve/veya azalan tübüler reabsorpsiyondan dolayı artan glukoz atımı da gebeliğin bir özelliğidir. Bu durum kan glukoz konsantrasyonundan bağımsız olarak meydana gelir (bakınız Konu L4) ve glikozüriye yani idrarda glukoz artışına sebep olabilir.

Doğum ve laktasyon

Doğum Gebelik süresi yaklaşık dokuz aydır (270±14 gün) ve bu süre boyunca uterus Braxton Hicks kasılmaları olarak adlandırılan zayıf ve ritmik kasılma periyotları geçirir. Gebelik ilerlerken, kasılmalar güçlenir, bebeğin doğumuna yakın iyice şiddetlenir. Bebeğin doğum süreci abdomen ve uterus düz kaslarının kasılmalarının birlikte etkisiyle fetusun uterustan çıkarılması esasına dayanır. Hem humoral hem de mekanik bir dizi faktör uterusun kasılabilirliğini artırmak için birleşir. Doğumdaki kasılma gücü bebeğin dışarı çıkması için yeterlidir. Konu L5’de ele alındığı gibi, plasenta gebelik boyunca yüksek miktarda hem progesteron hem de estrojen salgılar. Progesteron uterin kasılmalarını inhibe eder ve böylece fetusun premature çıkışını engeller. Onun serviks üzerindeki etkisi bir doku yumuşamasına sebep olur ve doğumun ilk evresi boyunca esnemesine izin verir. Diğer taraftan estrojenler uterin kasılabilirliği üzerinde ters etkiye sahiptir ve gebelikte daha sonraları progesterona göre artan estrojen salgıları bu dönemde meydana gelen daha kuvvetli kasılmaları başlatır. Diğer hormon oksitosin (posterior pituiterden salgılanan) servikal esnemeye karşılık doğumdan hemen önce salınır ve uterin kasılmalarını diğerlerine göre daha da fazla stimüle eder. Bazı durumlarda oksitosinin sentetik analogları doğum olayı sırasında uterin kasılmalarını güçlendirmeye yardım etmek için dışarıdan verilir. Gebelik boyunca fetusun boyutunda ve hareketlerindeki artışın bir sonucu olarak, sonunda bebeğin doğumuna yol açacak mekanik faktörler ortaya çıkar. Bu sebeple, fetus büyüdüğü için düzenli ve fetus ana rahminde hareket ettiği için az da olsa bir esneme de mevcuttur. Kasılma üzerindeki bu tip esnemelerin etkisi gözlemlerle açıklanabilir. Uterusta ikizler bulunduğu zaman bunların doğumu tek bebek olduğu zamandan yaklaşık 19-20 gün daha erkendir. Serviksin kademeli olarak artan esnemesi uterus kaslarının kasılmasını sağlar, bebeğin başının çıkabileceği kadar serviks genişlemesi için uterus kasılmaları artırılır. Bebeklerin % 90’dan fazlası baş önde doğarlar ve bu durum vücudun diğer kısımları için doğum kanalının açılmasına hizmet eder. Doğum kanalının esnemesi sırasıyla abdominal kasların kasılmasını başlatan nörojenik refleksleri stimüle eder. Böylece bu noktada, uterus kasılmalarına abdominal kasların kasılması eşlik eder ve bu bebeğin çıkışı gücünü artırır. Abdominal ve uterus kasılmalarının birlikte etkisi her bir kasılmada 10 kg’dan fazla bir güç uygulayabilir. Doğuma iki gün kala yaklaşık her 30 dakikada bir kuvvetli kasılmalar meydana gelebilir. Doğum sancısı çekilirken çok daha sıklaşır, öyle ki doğumdan hemen öncesi her 2-3 dakikada bir meydana gelir. Bu son kasılmalar aşırı derecede şiddetlidir ve kasılmalar arası yalnızca çok kısa gevşeme periyotları vardır. Doğum sancısı süresince hormonal değişiklikler çok birimli düz kasın tek birimli düz kasa dönüşebilmesi için (bakınız Konu I6), uterusun düz kas hücrelerinde gap junction proteinlerinin ekspresyonunun artışına sebep olur. Böylelikle bir miyometrial hücreden diğerine depolarizasyonun yayılması, uterusun koordineli bir şekilde kasılmasına sebep olur. Daha önceden ele alındığı gibi, progesteronun etkisi altında gebelik boyunca serviksin yumuşaması doğum sancısı süresince dokunun esnemesine imkan sağlar. Doğum sancılarının ilk evresinde serviks genişler ve servikal açıklık bebeğin başı kadar büyüklükte olur. Bu durum meydana gelir gelmez, fetal membranlar yırtılır ve amniyon sıvısı vajina yoluyla dışarıya akar. Bu durum doğum sancısının ikinci evresini başlatır. Bu evre serviks ve perinenin gerilmesinden dolayı akut ağrının eşlik ettiği bebeğin doğumu evresidir. Doğumdan sonraki bir saat içinde, uterus önemli derecede büzülür ve plasentayı atar. Bu durumda plasental sinüslerden kaynaklanan 300-400 ml kan kaybı ortaya çıkabilir fakat uterusun doğum sonrasında büzülmesi aslında plasentayı besleyen kan damarlarını büzer ve kan kaybını kısıtlar. Uterus genellikle doğumdan sonraki altı hafta içinde gebelik öncesi dönemdeki boyutuna geri döner. Bu dönemde önemli olan, hayatın ilk 2-3 gününden sonra bebeğin beslenebilmesi için laktasyonun başlamasıdır. Yenidoğanın emmesi daha fazla oksitosin salınımını için önemlidir (aşağıya bakınız). Oksitosin uterusun daralmasına yardım eder ve bazen emzirmenin sebep olduğu doğum sancısı benzeri “doğum sonrası ağrılar” ortaya çıkar.

Meme gelişimi ve yapısı Meme dokusu hem erkek hem dişilerde mevcuttur fakat gelişme puberte boyunca dişi seks hormonlarının etkisi altında dişilerde başlar. Meme dokusu genellikle erkeklerde gelişmez, fakat bazı durumlarda gelişebilirse jinekomastiye yol açar. Erkeklerde jinekomastinin muhtemel sebeplerinden biri karaciğer rahatsızlığıdır; bunun sebebi karaciğer hastalığının karaciğerin estrojenleri metabolize etme yeteneğini etkilemesidir. Ergin meme dokusu (Şekil 1) epitel hücrelerden ve onların bazal membranlarından oluşan 15-20 salgı biriminden meydana gelir. Bazı epitel hücreleri belli bazı hormonal etkilere karşılık olarak kasılma yeteneğine sahiptir ve miyoepitel hücreleri olarak adlandırılır. Bu salgı birimleri, meme başından vücut yüzeyine açılan kanallara sahiptir. Memenin salgı birimleri kanallara, loblara ve lobüllere sahiptir. Her bir lob üzüm salkımı gibi düzenlenmiştir ve her bir üzüm tanesi epitel hücrelerin oluşturduğu bir lobülü temsil eder. Memenin glanduler dokusu çoğu yağ dokusu olan bağ doku tarafından çevrelenir. Süspansör (asıcı, tutucu) ligamentler (Cooper ligamentleri) memenin derin bağ doku şeritine meme dokusunu bağlama görevi yapar ama göğüs duvarının kası pektoralis majore bağlamaz.

Laktasyon Dişilerde meme gelişimi, yağ birikiminin yanı sıra stroma ve kanal sistemlerinin büyümesiyle, estrojen salınımının aylık siklusuna cevap olarak pubertede başlar. Doku, süt sentezi ve salgısı için hazırlandığından, gebelik boyunca önemli ölçüde büyür. Kanal sisteminin büyümesi ve dallanması, alveolar sistemin gelişimi ve stromada yağ birikimini kapsayan meme büyüklüğündeki bu artış için hormonal uyarı plasenta (estrojen, progesteron ve human chorionic somatomammotropin) ve anterior pituiterden (prolaktin) gelir. Ayrıca tiroid hormonu ve kortikosteroidlerin de katkısı vardır. Prolaktin süt sentezi ve salgısı için esas uyarıcıdır fakat gebe olunmayan döneme kıyasla gebelik boyunca hormonun plazma seviyesindeki 10 kat artışa rağmen, estrojen ve progesteronun yüksek seviyeleri prolaktinin süt salgısı üzerindeki etkisini inhibe eder. Bu durum doğum sonrasına ve plasentanın kaybına (estrojen ve progesteron kaynağı) kadardır. Artık prolaktin tek başına, rakipsiz hareket edebilir ve süt salgısını stimüle eder. Gebelik boyunca lobulo-alveolar hücrelerin gelişimi, sütün bileşiminde bulunan maddelerin sentezi ve salgılanması için hücreleri hazırlar (Tablo 1).

Bu durum biyokimyasal açıdan hücrelerin kapasitesinde kat ve kat bir artışa

denk gelir.

• yağ asit sentezi (pentoz fosfat yolu ve yağ asit sentaz)
• gliserol fosfatın açillemesi ve trigliserit sentezi
• α-laktalbulmin ve laktoz sentezi için galaktozil transferaz
• protein sentezi, bunun için granüllü endoplazmik retikulumun proliferasyonu.

Yukarıdakilerin her birinde, süt bileşiminde bulunanların sentezinin artması, önceden bulunan enzimlerin uyarımından ziyade sentez yoluyla yapılan enzimlerin artan miktarlarından dolayıdır.

Sütün fışkırtılması Yukarıda bahsedildiği gibi, süt salgısı prolaktin kontrolü altındadır. Prolaktin salgısı sırasıyla hipotalamustan salgılanan uyarıcı (prolaktin serbestleştirici faktör) ve inhibitor (dopamin) faktörler tarafından kontrol edilir (bakınız Konu K4) ve öyle ki prolaktin seviyesinin düşük olması dengeyi sağlar. Gebelik boyunca plazma prolaktini düzenli bir şekilde plasenta estrojenine cevap olarak yükselir ve doğum anında gebe olunmayan dönemdekinden yaklaşık 10 kat yüksek bir seviyeye ulaşır. Bununla birlikte estrojen ve progesteronun inhibitör etkisi süt salgısını engeller ve böylece bezlerden yalnızca kolostrum (protein ve laktozun yanı sıra önemsiz düzeyde yağ içeren sulu bir sıvı) salgılanır. Doğumda progesteron ve estrojenin ani kaybı, alveolar hücreler tarafından süt salgılanması üzerindeki stimülatör etkisini ortaya çıkarmak için prolaktin seviyesinin yükselmesini sağlar. Bununla birlikte, süt kanal sisteminden kolaylıkla akmaz ve aşağıda gösterildiği gibi meme başından sütün boşaltılması, emzirmeyle başlayan hem nörojenik hem de hormonal reflekslere ihtiyaç duyar.

Hipotalamustan salgılanan oksitosin miyoepitel hücrelerin kasılmasına sebep olur ve bu alveolde önceden oluşmuş sütün fışkırtılmasına yol açar. Süt emme uyarısının yaklaşık 30. saniyesinde gelmeye başlar. Meme başından hipotalamusa afferent girişi dopamin salınımını inhibe eder. Doğumdan sonra plazma estrojen seviyesindeki düşüşle, prolaktin salgısına olan uyarı da kaybolur ve plazma prolaktin seviyesi düşer ve birkaç ay sonra bazal seviyelere geri döner. Plazma prolaktinindeki bu kademeli düşüş emzirmeyle geçici olarak kesilir ve bu prolaktin salgısında yaklaşık bir saat süren bir büyük artışı başlatır. Prolaktindeki bu kısa artış sonraki emzirme periyodu için memenin süt yapımını sağlamaya yeterlidir. Doğumdan 7-9 ay sonra önemli derecede azalmakla birlikte sürekli emzirme aylarca süt üretimini sağlarken, herhangi bir nedenle emzirmenin kesilmesi, birkaç gün içinde memenin süt üretme yeteneğinin kaybolmasına sebep olur.

Renal sistemin yapısı

Böbrekler Renal sistem (Şekil 1) vücudun çeşitli atık ürünlerini, ure gibi azot ihtiva eden bileşikler, fosforik asit gibi asitler ve pek çok reçeteli ilacın potansiyel olarak toksik metabolitleri şeklinde metabolizmadan atabilmesini sağlayacak biçimde tasarlanmıştır. Aynı zamanda, renal sistem, sidik (idrar, urin) yoluyla kaybolan sıvı miktarını, sıvı dengesini de korur. Bu nedenle böbrekler, endokrin ve diğer mekanizmalar yoluyla kan ve ekstrasellüler sıvının bileşimini korumakla görevli başlıca homeostatik organlardır.

Kardiak çıkışın % 20 ila % 25 kadarı böbreklerden geçer, bu yüzden normal renal kan akışı yaklaşık olarak 1.1 litre/dakikadır. Bu, 0.45 gibi bir normal hematokrit değeriyle (yani kan hacminin % 45’i kan hücrelerinden oluşmaktadır) 600 ml/dak. renal plazma akışına (1.1 l/dak. × 0.55) karşılık gelmektedir. Böbreklerden geçişi esnasında renal plazma akışının % 20’si (120 ml/dak) süzülür, yani günde >170 l plazma böbrekler tarafından süzülür. Şükranla ifade etmek gerekirse, bu miktarın sadece yaklaşık olarak % 1’i (1.7 l) gerçekte idrarla kaybedilir, geri kalanı ise süzülme sonrasında böbreklerde reabsorbe edilir yani geri emilir. Aksi takdirde tüm yaşamımızı bir tuvaletin yakınlarında tuzlu su içerek geçirmek zorunda kalırdık. Böbrekler, üretilen sidik miktarını ayarlamanın yanında, vücudun ihtiyaçlarına uygun olarak seyreltik veya yoğun idrar da üretebilirler. Örneğin, aşırı bir miktarda sıvı tüketildiğinde, seyreltik idrar üretilecektir fakat sadece az bir miktar sıvı tüketilirse, 1200 mOsmol/kg H20 değerine kadar osmolaliteye sahip daha yoğun idrar üretilebilir (bakınız Konu M5). İnsanlar sıvı alımı ve metabolizma arasındaki dengeyi sağlayabilmek için her gün 900 mOsmol çözünmüş madde boşaltmaya ihtiyaç duyar. Sadece plazmayla eşdeğer osmolaliteye sahip (yaklaşık olarak 300 mOsmol/kg) sidik üretebildiğimizi farz edelim. Böyle bir durumda, çözünmüş maddeyle birlikte 3 kg (3 l) H2O boşaltmak zorunda kalacaktık. Plazmaya göre önemli derecede hipertonik (1200 mOsmol/kg’a kadar) sidik üretebilmemiz sayesinde, 900 mOsmol çözünmüş madde boşaltmak için sadece 0.75 litre idrar üretmeye ihtiyaç duyarız, böylece 2.25 litrelik ek bir H2O kaybını önlemiş oluruz. Böbrekler, atık maddelerin idrar içerisinde vücuttan atılmasında oynadıkları role ilaveten diğer birtakım bedensel fonksiyonların gerçekleşmesinde de önemli görevlere sahiptir. Örneğin, böbrekler orta ila uzun dönemde kan basıncının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar (bakınız Konu D6 ve M5). Böbrekler ayrıca, barsaklardan kalsiyum absorbsiyonuna yardımcı olan D vitamininin aktif formunu (1,25-dihidroksi D vitamini veya kalsitriol) üreterek kalsiyum homeostazının (bakınız Konu K7) düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Böbrekler ayrıca kalsiyum dengesini sağlayan mekanizmaların bir parçası olarak, hem kalsitonin (bakınız Konu K6) hem de paratiroid hormonuna (bakınız Konu K7) cevap verir. Kandaki düşük oksijen düzeylerine cevap olarak böbrekler eritrosit yapım hızını arttıran bir hormon olan eritropoietin üretir. Böbrekler (ve karaciğer) tarafından üretilen bir diğer hormon da, trombositlerin kemik iliğinde oluşumunda prekursör hücreleri olan megakaryositlerin proliferasyonunu uyaran trombopoietindir.

Ureterler ve sidik kesesi Böbrekler tarafından üretilen sidik, ureterlerden geçerek sidik kesesine akar ve uretra yoluyla sidik kesesini terk eder (Şekil 2). Sidik, ureter duvarında bulunan düz kasların peristaltik kasılmaları sayesinde sidik torbasına iletilir ve ureterler sidik kesesine inferiorden yani ön taraftan bağlanırlar. Yani, kese sidikle dolduğunda, ureterlerin harekete geçmesi gibi bir duruma ihtiyaç yoktur. Sidik, sidik kesesine ulaştığında boşaltım işleminin (mikturisyon) sosyal açıdan uygun olduğu bir ana kadar veya sidik kesesindeki baskı mikturisyonu (veya miksiyonu) kaçınılmaz hale getirene kadar depolanır. Sidik kesesinin duvarı, esasen detrusor kas olarak adlandırılan düz kastan meydana gelmektedir ve iç yüzeyi çok katlı değişken epitel (epitelyumun açıklığını sağlamak için organın hacmi arttıkça hücrelerin şekli değişir) olarak adlandırılan özel bir epitelle kaplıdır. Detrusor kas ve sidik kesesi boynu, otonomik sinir sisteminin her iki koluyla da innerve edilmiştir. Parasempatik uyarı, detrusor kası kasarak ve mesane boynunu gevşeterek mikturisyon sağlarken, sempatik uyarı ise detrusor kası gevşeterek ve mesane boynunun kasılmasını sağlayarak mikturisyonu engeller. Detrusor kas gerilimle aktive olur, sidik kesesi hacmi yaklaşık 250 ml’ye ulaştığında kas liflerinin gerilmesi, detrusor kasın kasılmasını ve internal uriner sfinkterin gevşemesine neden olan parasempatik refleksi harekete geçirir. Mikturisyon eylemi intraabdominal basıncın arttırılması yoluyla sidik kesesini etkili bir biçimde sıkıştırarak desteklenebilir. Sadece eksternal uretral sfinkterin iskelet kasının (pelvik diafram) istemli kasılması sayesinde kendimize hakim olarak idrarımızı tutabiliriz. Bu normal olarak hayatımızın ikinci yılının sonuna doğru veya üçüncü yılında öğrendiğimiz bir beceridir. Sidik kesesi hacmi yaklaşık olarak 500 ml’ye ulaştığında ağrı hissine neden olur ve idrar torbası hacmi yaklaşık 700 ml civarına ulaştığında ise yetişkinlerde bile kontrol kaybı kaçınılmazdır.

Uretra Sidik, sidik kesesinden vücut dışına uretra (Şekil 1) yoluyla akar. Uretra erkeklerde (20 cm) kadınlara göre (4 cm) çok daha uzundur. Uretranın başlangıç kısımları değişken epitelle kaplıdır ve uretral gerilme, hızlı boşaltımı sağlayarak parasempatik uyarının sidik kesesinin boşaltılmasına yardımcı olur. Erkek uretrası prostatik uretra, membranöz uretra ve penil uretra olmak üzere üç bölümden oluşur: (bakınız Konu L1, Şekil 1). Prostatik uretra prostat bezinin içinden, membranöz uretra pelvik diaframın içinden ve penil uretra ise penisin içinden geçer. Prostat hastalığı olan erkeklerde (karsinoma veya hipertrofi) sidiğin uretradan akışı şişmiş prostatik doku tarafından engellenebilir. Bu durum mikturisyonda duraksama, yavaş akış ve sidik kesesinin yetersiz boşaltımına neden olur.

Sidiğin normal değerleri Normal ve sağlıklı 70 kg ağırlığında bir erkekte günlük su alımı, günlük su kaybıyla uyum halindedir ve bu miktar normalde yaklaşık 2.5 litre civarındadır. Alım yönünden, suyun yaklaşık olarak 2.2 litresi yiyecek ve içeceklerle, geri kalan 0.3 litre ise, enerji substratlarının hücresel metabolizma yoluyla oksidasyonundan gelir. Yağlar ve karbonhidratlar oksijenle yakılırsa karbondioksit ve su ortaya çıkar (C6H12O6 (glukoz) + 6O2 6CO2 + 6HzO + enerji). Yaklaşık olarak 0.2 litre su günlük olarak dışkıyla kaybedilir. Şaşırtıcı derecede büyük bir miktarda su (0.8 litre) deri sekresyonları yoluyla (ter dahil olmak üzere) ve akciğerler yoluyla (hissedilmeyen su kaybı) kaybedilir. Bu kayıp, toplam 2.5 litreyi dengelemek üzere idrarda 1.5 litre su bırakır. Böbreklerde her gün 170 litre plazma süzülür yani süzülen sıvının % 99’undan çoğu idrara ulaşmadan reabsorbe olur ve sadece reabsorbsiyonda meydana gelen küçük değişimler (% 1 gibi), günlük üretilen idrar miktarında büyük değişikliklere (% 100) neden olur. Sağlıklı ve 70 kg ağırlığında bir erkeğin normal idrar kompozisyon değerleri Tablo 1’de verilmiştir. Böbreğin fonksiyonu, bu bölümün ilerleyen konularında anlatıldığı gibi oldukça komplekstir ve mükemmel derecede kontrol altında tutulur.

Glomerular filtrasyon ve renal plazma akışı

Nefronun yapısı Böbreklerdeki dokuların çoğunluğu epitelialdir; her böbrek bir milyon kadar kıvrımlı epitelial doku tüblerinden meydana gelmiştir. Tüblerin her biri dış dünyayla potansiyel olarak temas halindedir. Bu sarmal epitelial tübler nefronlar olarak adlandırılır ve her biri böbreğin en küçük fonksiyonel birimidir (Şekil 1). Nefron, kanın süzüldüğü, bu süzülmüş sıvıdan maddelerin reabsorbe edildiği ve sidiği üretmek için maddelerin bu sıvıya eklendiği yerdir. Her bir nefron bir glomerul, bir proksimal tubül (kıvrımlı ve düz kısımlar), bir Henle kulpu, bir distal tübül (kıvrımlı ve düz kısımlar), toplayıcı tübül ve toplayıcı kanaldan meydana gelir. Nefronun bu kısımlarının her birinin, Tablo 1’de de gösterildiği gibi, uygun hacim ve kompozisyona sahip sidik oluşumunda kendine özgü bir rolü vardır. Nefron boyunca her noktada tübüler boşluk (idrar haline gelecek filtrelenmiş sıvı içeren), epitelial hücreler (tübülü oluşturan), interstitial boşluk (böbrekteki epitelial ve diğer hücreler arasında bulunan) ve kan damarları (kan içeren) vardır. Nefronun çeşitli kısımların işleyişine dair daha ayrıntılı bilgi, bu bölümün ilerleyen konularında verilmiştir. Bir benzetme olarak şayet bir kişi uriner sistemden içeriye girebilecek kadar küçük olsaydı, sidik kesesinden yukarı iki ureterden birine tırmanabilir ve buradan da her iki böbrekten birinin içerisine doğru bir milyon kadar farklı güzergahtan birinde yol alır ve renal kortekste kanın süzüldüğü yere ulaşırdı. Kanın süzüldüğü bölge renal korpüskül ve geri kalan kısım da renal tübül olarak adlandırılır. Şekil 2, nefronun çözüldüğünde nasıl görüneceğini resmetmektedir.

Renal korpüskülde sızıntılı kılcal damarlar kan plazmasının bazı bileşenlerinin Bowman boşluğuna girmesine izin verir. Bowman boşluğu, böbreğe giden bir milyon potansiyel nefron güzergahının her birinin kapalı ucunun intraluminal (içi boşluklu tüb benzeri yapı) kısmıdır. Filtrelenen sıvı renal tübülden geçerken pek çok madde kana reabsorbe edilir ve bazı maddeler de kana eklenir, böylece,

renal tübülün sonuna (toplayıcı kanal) ulaşana kadar filtrelenen ve değişikliğe uğrayan sıvı sidik haline gelir. Sidik üretiminde ilk aşama, plazmanın glomerulde filtrasyonudur.

Glomerular filtre Normal şartlar altında, glomerular filtrat plazmaya oldukça benzer bir kompozisyona sahiptir ancak plazma proteinlerini ihtiva etmez. Aynı iyon, glukoz ve aminoasit konsantrasyonuna sahiptir ve pH düzeyi aynıdır. Proteinler ve kan hücreleri normal olarak glomerular filtrata dahil edilmezler çünkü glomerular filtrasyon bariyerinden geçemeyecek kadar büyüktürler (Şekil 3). Glomerular filtrasyon bariyeri üç katmandan meydana gelir:

1. glomerular kapillerlerin endotelial hücreleri

2. podositlerin ayak uzantıları, Bowman boşluğunu kaplayan epitelyal hücreler

3. bu iki katman arasında bulunan, bu iki sellüler katmanın kaynaşmış bazal

membranları.

Glomerular kılcal damarları kaplayan endotelial hücreler deliklidir (fenestrasyon). Vücutta bulunan çoğu kılcal damarda olduğu gibi hücreler arasında küçük boşluklar bulunur ve ayrıca hücrelerin de 50-100 nm çapında gözenekleri vardır. Bu nedenle, glomerular kılcal damarlar aşırı derecede geçirgen, sızıntılıdır. Plazma proteinlerinin ancak çok küçük moleküler boyuta sahip oldukları bu gözeneklerden geçebilirler fakat genellikle geçmezler. Bowman boşluğunu kaplayan epitelial hücreler (podositler) ayak çıkıntıları sayesinde birbirleriyle kenetlenirler. Bu ayak çıkıntılarının arasında, moleküler bir filtre görevi gören ve 20 nm’den daha büyük çaplı moleküllerin Bowman boşluğuna geçmesine izin vermeyen, bir moleküler filtre görevi gören özel protein elementlerinden meydana gelmiş bir filtrasyon diaframı bulunur. Glomerular bazal membran (endotelial hücreler ve podositler arasında) aralarında küçük boşluklar bulunan birlikte oluşturulmuş protein katmanlarından

meydana gelir.

Bir molekülün plazmadan glomerular filtrata geçme ihtimali iki faktör tarafından belirlenir. Bunlar moleküler boyut ve moleküler elektrik yüküdür. Moleküler ağırlığı 10 000 Da (1 Da (Dalton) = hidrojen atomunun ağırlığı) değerinden daha az olan moleküller, plazma proteinlerine bağlı olmamaları şartıyla glomerular filtreden geçebilirler. Bu moleküler ağırlığın üzerindeki ağırlığa sahip moleküllerin filtrasyon bariyerinden geçmeleri daha da güçtür ve 1000 000 Da moleküler ağırlıkta hiç biri geçemez. Glomerular filtrasyon üzerine gerçekleştirilen birçok araştırmada, glomerular filtrenin porlarının çapının 7 ila 10 nm arası bir boyda olması gerektiği tahmin edilmiş fakat bu kadar küçük çaplı gözenekler bugüne kadar hiç gözlenememiştir. Glomerular filtrenin tüm elemanları sabit negatif yükler (hücresel elemanlarda glikokaliks ve bazal membranda sialik asit) ihtiva eder, Öyle ki, belli bir moleküler ağırlığın üzerinde negatif yüklü (anyonik) moleküllerin filtrelenme ihtimali, nötr veya katyonik moleküllerin filtrelenme ihtimalinden daha azdır. Bu durum, serum albuminin yaklaşık 7.5 nm moleküler çapa sahip olmasına rağmen normal şartlarda glomerular filtratta bulunmamasının başlıca nedenidir. Fizyolojik pH seviyesinde serum proteinlerin pek çoğu negatif yüklüdürler ve glomerular filtrasyon bariyeri üzerinde bulunan sabit negatif yükler tarafından geçmeleri engellenir.

Cl- ve HCO3 - gibi küçük anyonlar, son derece küçük olan boyutları (sırasıyla 35 Da ve 61 Da) sayesinde tamamen filtrelenebilme özelliğine sahiptirler. Glomerular hastalık genellikle glomerüler filtrasyon bariyerinin parçalanmasıyla ortaya çıkan proteinüri (idrarda protein bulunması) ile birlikte görülür. Diğer dokulardaki kılcal damarlardan çıkan sıvının hareketinde olduğu gibi (bakınız Konu D5), Starling kuvvetleri, glomeruldeki ultrafiltrasyon basıncını (UP) belirlemede de önemli göreve sahiptir:

UP = (Pcap πBS) (PBS π cap) (1)

Glomerular kapiller hidrostatik basıncı (Pcap) ve Bowman boşluğu hidrostatik basıncı (PBS) birbirlerine karşı koyarlar. Kan kolloid ozmotik basıncı (π cap) ve Bowman boşluğu kolloid ozmotik basıncı (πBS) da birbirlerine karşı koyarlar fakat kan, bowman boşluğundaki glomerular filtrattan çok daha fazla protein içerdiği için (nedenleri yukarıda açıklanmıştır) πBS normal şartlar altında ihmal edilebilir. Böylece, glomerular ultrafiltrasyon basıncını (UP) tanımlayan denklem genellikle şu şekli alır:

UP = Pcap PBS π cap (2)

Normal fonksiyonda Pcap yaklaşık olarak 60 mmHg, PBS yaklaşık olarak 15 mmHg ve π cap ise yaklaşık olarak 25 mmHg dir, yani, UP normalde yaklaşık olarak 20 mmHg’dir. Filtrasyon pasif bir olaydır. Filtratın bileşenlerinden hiç biri plazmadan Bowman boşluğundaki sıvıya aktif olarak taşınmazlar ve UP arttıkça veya azaldıkça, glomerular filtrasyon hızı (GFH) da artar veya azalır.

Glomerular filtrasyon hızı Normal sağlıklı 70 kg ağırlığında bir erkekte kardiak çıkışın yaklaşık olarak % 20 ila 25’lik kısmı böbreklerden geçer. Bu yüzden normal renal kan akışı yaklaşık olarak 1.1 litre/dakika ve normal hematokrit değeri 0.45’tir. Bunun anlamı, renal plazma akışı 600 ml/dak’dır. Normal olarak, bu renal plazma akışının yaklaşık olarak % 20’si glomerulde filtrelenir, bunun sonucunda GFH 120 ml/dak olur. Bir maddenin plazmadan uzaklaştırılmasının (temizlenmesinin) yollarından biri de filtrasyondur. X maddesinin klirensinin (clearance) (verilen bir Cx zaman periyodunda maddeden tamamen temizlenen plazmanın teorik hacmi) hesaplanmasında kullanılan denklem aşağıda gösterildiği şekilde türetilebilir:

1. X maddesinin plazmadaki konsantrasyonunun ölçümü (Px)

2. X maddesinin idrardaki konsantrasyonunun ölçümü (Ux)

3. 24 saatlik zaman periyodunda idrar çıkışının ölçümü (V).

Maddeler idrara geçtiği için, temizlenen madde miktarı idrarda bulunan madde

miktarına eşit olmalıdır. Bu nedenle, Cx, Px, Ux ve V arasındaki ilişki şu şekilde

ifade edilir:

CX PX = UX V (3)

3. eşitlik, CX’in hesaplanmasında kullanılabilecek bir denklem ortaya çıkarmak

için yeniden düzenlenebilir:

CX = (UX V)/ PX (4)

Kreatinin protein katabolizmasının yan ürünlerinden biridir. Kreatinin glomerulde serbestçe filtrelenir fakat genellikle tübül boyunca hareket ederken değişikliğe uğramaz. Renal tübül tarafından ne sekrete edilir, ne de orada absorbe edilir. Belirli bir zaman dilimi içerisinde kreatininden tamamen temizlenmiş plazmanın teorik hacmi (kreatinin klirensi) GFH’nın tahminini verir. Gerçekte GFH’nın doğru bir şekilde hesaplanabilmesi için kişiye plazma inülin konsantrasyonları dengeye ulaşana kadar bitkisel bir polisakkarit olan inülin verilmeli (infüze edilmeli) ve sonrasında inülin klirensi hesaplanmalıdır. İnülin glomerulde serbestçe filtrelenebilmektedir. Bitkisel bir polisakkarit olduğu için insan hücrelerinde buna uygun sellüler taşıma proteinleri yoktur. Bu nedenle hiçbir zaman renal tübül tarafından sekrete edilmez veya reabsorne olmaz. Eğer belli bir madde (örneğin H+) serbestçe filtrelenmenin yanında renal tübül tarafından sekrete edilirse, o zaman 4. eşitliğin sağında bulunan pay artacaktır ve klirens inulin veya kreatinin gibi maddeler için olduğundan daha yüksek olacaktır. Eğer madde (örneğin glukoz) serbestçe filtrelenmenin yanında renal tübül tarafından reabsorbe edilirse, o zaman 4. eşitliğin sağında bulunan pay daha küçük olacaktır ve klirens de inulin veya kreatinin gibi maddeler için olduğundan daha düşük olacaktır. Örnek olarak, eğer Pkreatinin (örneğin 80 μmol/l), Ukreatinin (örneğin 7.1 mmol/l), ve V (örneğin 2 l/gün) bilinmekteyse, Ckreatinin 4. eşitlik kullanılarak hesaplanabilir ve GFH’nin tahmini değeri elde edilebilir:

Ckreatinin = (Ukreatinin V)/ Pkreatinin (5)

Ckreatinin = (7100 μmol/l 2 l/gün) / 80 μmol/l

Ckreatinin=177.5 1/gün - 0.123 1/dak = 123 ml/dak

Böylece, yukarıda sunulan verilerden yola çıkarak GFH’nin mantıklı bir tahmini

123 ml/dak olacaktır. Burada Ckreatinin hesaplamasıyla sadece GFH tahmininin

yapıldığı gerçeği önemlidir. Çünkü bir miktar kreatinin renal tübül tarafından

sekrete edilir, bu nedenle, renal tübül tarafından hiç kreatin sekrete edilmemesi

halinde Ukreatinin % 20 kadar daha yüksek olabilir. Ancak, Pkreatinin ölçmede kullanılan normal metotlar da tamamen doğru değildir. Bu yüzden 5. eşitliğin sağ tarafındaki pay ve paydanın her ikisinde var olan hatalar geniş bir GFH aralığında birbirlerini etkisiz hale getirir. Modern klinik uygulamada Pkreatinin, hastanın yaşı, cinsiyeti ve ırkı (Renal Hastalıklarda Diyet Modifikasyonu algoritması yoluyla)

Ckreatinin hesaplaması kadar kusursuz biçimde GFH tahmininde kullanılabilmektedir,

bu nedenle çoğunlukla tercih edilmektedir.

Renal plazma akışı ölçümü Renal plazma akışı (RPA) normalde 600 ml/dak civarındadır. Bunun 120 ml/ dak kadarı glomerulde filtrelenir. Renal plazma akışının diğer % 80’lik kısmı, peritübüler kapillerlerden böbreğin geri kalanını perfüze eden (kaplayan) kanı oluşturur (Şekil 2). Yukarıda da özetlendiği gibi, eğer bir madde peritübüler kılcal damarlardan geçerken plazmadan idrara sekrete edilirse, klirensi GFH’den daha yüksek olacaktır ve eğer idrardan peritübüler kılcal damarlara reabsorbe edilirse, klirensi GFH’den daha düşük olacaktır. Bu prensip renal plazma akımının hesaplanmasında uygulanabilir. Düşük GFH tıkalı glomerüllere veya UP (2. eşitlik) Pcap’a fazlasıyla bağımlı olduğundan, düşük böbrek perfüzyonuna işaret edebilir. Bunun için düşük GFH değerinin glomerular hasarın veya düşük böbrek perfüzyonunun belirtisi olup olmadığını dikkate almak yararlı olacaktır. RPA tahmini bazı durumlarda önemli bir tanısal araçtır. Nefronun lumeninden kana absorbe edilen veya kandan lümene sekrete edilen pek çok molekül özel taşıyıcı proteinlerce hücre membranları boyunca taşınır. (bakınız Konu M3). Buna rağmen nefronun lumeninde maddelerin içeri veya dışarıya taşınma hızı, söz konusu molekülün taşıma maksimumu (Tm) ile sınırlıdır (genellikle mmol/dak ile ifade edilir. Tm kısmen taşıyıcının kinetiği ve mevcut taşıyıcı moleküllerin sayısına göre belirlenir. Glomerulde serbestçe filtrelenmenin yanında, nefron epiteli boyunca taşınmaya maruz kalan iki molekül, glukoz (reabsorbe edilir) ve para-aminohippurik asittir (PAH) (sekrete edilir). Eğer renal tübüllere taşınan glukoz miktarı Tm değerini (2 mmol/dak) aşarsa, bir miktar glukoz idrara doğru geçer. Normal şartlar altında, plazma glukoz düzeyleri renal tübüllere filtrelenen glukoz miktarının Tm’nin altında kalmasını sağlayacak kadar düşüktür ve glukozun tamamı kana reabsorbe edilir. Yani Cglukoz normalde 0 ml/dak’dır ve Cglukoz da gözlenen herhangi bir artış ya yüksek plazma glukoz konsantrasyonunun (>15 mmol/l, örneğin diabetes mellitus’ta olduğu gibi) bir belirtisidir ya da glukozun renal tübüllerde yetersiz reabsorpsiyonudur (örneğin akut renal yetmezlikte olduğu gibi) veya her ikisi de birlikte olabilir. PAH plazma konsantrasyonu normalde sıfırdır fakat plazma konsantrasyonları 800 μmol/l’den daha düşük seviyelerde dengelenene kadar infüze edilirse, glomerülde filtrelenmemiş tüm PAH renal tübüle sekrete edilir. Bu plazma konsantrasyonlarında PAH’in pertübüler kılcal damarlar yoluyla renal tübüle aktarım hızı PAH için belirlenen Tm değerinden daha düşüktür. Bu yüzden bu şartlar altında glomerular kılcal damarlara giren kanın tamamı filtrasyon ve sekresyonun bir kombinasyonu yoluyla PAH’den temizlendiği için, PAH klirensi (CPAH) RPF’nin kesin bir ölçümüdür:

RPF = CPAH = (UPAH V) / PPAH (6)

RPH = (67 000 μmol/l 2 l/gün) / 150 μmol/l

RPH = 893 l/gün = 0.62 1/dak = 620 ml/dak

Yukarıda belirttilen GFH tahminlerini (123 ml/dak) ve RPA tahminlerini

(620 ml/dak) kullanarak, 5. ve 6. eşitlikleri kullanarak filtrasyon fraksiyonunu

(GFH/RPA) 0.20 olarak hesaplanabilir. Bu değer, RPH’nın % 20’sinin glomerulde filtrelendiğini gösterir. Filtrasyon fraksiyonu nefronun diğer kısımlarının fonksiyonu için de önemli olabilir çünkü filtrasyon fraksiyonu düştüğünde peritübüler kılcal damarlardan akan kanın kolloid ozmotik basıncı da düşmektedir (çünkü glomerulden daha az plazma ayrılır) ve bu durum renal tübülde diğer bir takım maddelerin reabsorbsiyonunda problemlere neden olabilir. (bakınız Konu M3).

Glukoz ve elektrolitlerin reabsorbsiyonu

Epitelial transport mekanizmları

Vücutta bulunan tüm hücrelerde olduğu gibi, bir renal tübül hücresinin fonksiyonu, tamamıyla hücre membranının her iki tarafında bulunan çeşitli iyonların konsantrasyonlarını düzenleyebilme yeteneğine bağlıdır. Örneğin, nöronlar ve kas hücreleri, ekstrasellüler sıvıda yüksek konsantrasyonlarda Na+ iyonları ve intrasellüler sıvıda ise yüksek konsantrasyonlarda K+ iyonları ihtiva ederler (bakınız Konu B4). Renal tübül hücreleri epitelial olduğundan ve dış dünyayla potansiyel ilişkiye sahip bir yüzey oluşturduklarından dolayı, iyonların bu düzeni daha da karmaşıklaşır. Hücrenin bir bölümü (luminal yüzey) tübüler sıvıyla temas halindeyken, hücrenin diğer kısımları (bazolateral yüzeyler) hücre ile kan dolaşımı arasındaki ekstrasellüler sıvı ile (interstitial sıvı ile) temas halindedir. Bu hücresel düzenleme, hücrenin maddelerin tübüler sıvıdan absorbsiyonunu veya tübüler sıvıya sekresyonunu gerçekleştirmek amacıyla tercihen, farklı hücre yüzeylerine çeşitli iyon kanalları, ATPaz pompaları ve değiştirici proteinler göndermesine imkan sağlar. Renal tübül hücreleri bunu ekzokrin sekresyonu veya absorbsiyonunun diğer biçimlerini yerine getiren hücrelere, örneğin, gastrik asit üreten hücrelere (bakınız Konu J3) veya glukozu, lipitleri ve amino asitleri ince bağırsakta absorbe eden enterositlere (bakınız Konu J6) benzer bir biçimde gerçekleştirirler. Renal tübül hücrelerinin glomerulde filtrelenmiş maddeleri reabsorbe edebilme becerisine bir örnek, Henle kulpunun çıkan kolunun kalın kısmından NaCl’ün reabsorbsiyonudur (Şekil. 1). Henle kulpunun çıkan kolunun kalın kısmın epitelial hücreleri, glomerülde filtrelenen Na+ iyonlarının yaklaşık olarak % 20’sinin absorbsiyonunda önemlidir. Bu hücreler, hücrenin bazolateral yüzeyine (kan tarafı), diğer kısımlarından daha çok Na+/K+ ATPaz pompası ve K+/ Cl- kotransporterleri gönderirler, ve hücrenin luminal yüzeyine (idrar tarafı) diğer kısımlarından daha çok Na+/K+/2Cl- kotransporterleri ve Na+/H+ değiştirici proteinleri gönderirler.

K+ ve Cl- iyon kanalları da spesifik hücre yüzeylerinde yerleştirilmiştir. Bazolateral yüzeylerde Na+ ve K+ iyonlarının konsantrasyon gradientlerine karşı (sırasıyla hücre dışına ve hücre içerisine) aktif pompalanması, hücre içerisinde yüksek bir K+ iyonları konsantrasyonuyla, interstitial sıvıda ise yüksek Na+ iyonları konsantrasyonuyla sonuçlanır. Bazı K+ iyonları, bazolateral membran üzerinde bulunan K+ iyon kanalları yoluyla hücre dışına geri sızabilme yeteneğine sahiptirler, diğerleri ise CI- iyonlarını K+/Cl- kotransporterleri sayesinde beraberlerinde sürüklerler. Bu işlem, Na+/K+ ATPaz fonksiyonunun sürdürülmesini sağlar, K+ iyon konsantrasyonlarının çok düşük düzeylere inmesi halinde ATPaz fonksiyonu çalışmayı durduracaktır. Tüm tübüler epitelial hücrelerin fonksiyonu büyük miktarlarda adenozin trifosfat (ATP) oluşumuna ihtiyaç duyar. Bu nedenle bu tür hücrelerin çoğu çok sayıda mitokondriye sahiptir. Na+ iyonlarının bazolateral tarafta hücre dışına pompalanması aynı zamanda, intrasellüler Na+ iyonları konsantrasyonu düşürerek, Na+ iyonlarının hücre içerisine hareket etmesini sağlayan bir konsantrasyon gradienti oluşturur. Na+ iyonları hücreye luminal yüzeyden girerler ve Na+/K+/2Cl- kotransporterleri sayesinde beraberlerinde tek bir K+ iyonu ve iki Cl- iyonu getirirler. Diğer Na+ iyonları hücrelere, H+ iyonlarına karşılık olarak değişim yoluyla, luminal membran üzerinde Na+/H+ değiştiriciyi kullanarak girerler. Bazı K+ iyonları, luminal yüzeyde bulunan K+ iyon kanalları vasıtasıyla dışarı sızarlar ve bu sayede Na+/K+/2Cl- kotransporterinin fonksiyonunu sürdürmesine yardımcı olurlar. Bu tip iyonik hareketler, tübüler sıvıda, interstitial sıvıya nazaran biraz daha elektropozitif bir ortama neden olurlar, bunun sonucunda Na+, K+, Ca2+ ve NH4 + gibi bazı küçük katyonların epitelial hücreler arasında bulunan küçük açıklıklar yoluyla tübüler sıvıdan interstitial sıvıya bazı pasif hareketleri gerçekleşir. Ayrıca su da çözünmüş maddenin net hareketinin ardından luminal sıvıdan interstitial sıvıya taşınır. Aslında tübüler sıvıdan sıvı reabsorbsiyonunun önemli bölümü, nefronun tüm kısımlarında bu mekanizma yoluyla gerçekleşir. Luminal Na+/ K+/2Cl- kotransporter proteinleri, furosemid gibi Henle kulpuna etkili diüretik ilaçlar tarafından bloke edilir. Eğer Na+ iyonlarının reabsorbsiyonu azalırsa, suyun net hareketi de azalacağından dolayı bu azalma aşırı idrar üretimi (diürez) ile sonuçlanacaktır. Bu epitelial hücreler, Na+ ve diğer iyonların reabsorbsiyonunu ve asit ekskresyonunu gerçekleştirmek için çok sayıda membran transport işleminden yararlanırlar. Nefronun farklı kısımlarında maddelerin tübüler sıvı ve interstitial sıvı arasındaki hareketi, farklı maddelerin tübülün farklı kısımlarında reabsorbsiyonu veya sekresyonunu meydana getirmek amacıyla, küçük farklılıklara rağmen benzer mekanizmalar tarafından kontrol edilir.

Na+ ve K+ dengesi Na+ ve K+ iyonları plazmada yaklaşık olarak sırasıyla 140 mM and 4.2 mM konsantrasyonlarda bulunurlar. Glomerulde her gün yaklaşık olarak 25 000 mmol Na+ iyonu ve 760 mmol K+ iyonu filtre edilir. Vücutlarımızın etkin bir biçime işleyebilmesi için filtrelenen bu iyonların neredeyse tamamı filtreleme sonrasında böbrek tarafından reabsorbe edilmelidir. Bu olay yukarıda da gösterildiği gibi, renal tübüler epitelial hücrelerdeki aktif transport işlemleri tarafından gerçekleştirilir. Genellikle beslenme yoluyla mideye indirilen Na+ ve K+ iyonlarının neredeyse tamamı (sırasıyla yaklaşık olarak 200 mmol ve 100 mmol) idrarda Na+ ve K+ ekskresyonu yoluyla dengelenir. Na+ ekskresyonu durumunda, bu işlem genellikle vücudun plazma ozmolalitesini sağlayan normal mekanizmasının bir parçası olarak gerçekleştirilir. Plazma, negatif ve pozitif yüklü iyonlar ile çeşitli elektrolitlerin eşit konsantrasyonlarda bulunduğu bir solüsyondur. Plazmada Na+ başlıca katyondur, CIve HC03 - ise başlıca anyonlardır. İyonlar ve glukoz ile üre gibi diğer çözünmüş maddeler plazma ozmolalitesine katkıda bulunurlar. Plazma ozmolalitesini hesaplamada kullanılan klinik eşitlik şu şekildedir: plazma ozmolalitesi = (2 × [Na+]) + [glukoz] + [kan üre nitrojeni] Normal şartlar altında bunun anlamı: plazma ozmolalitesi = (280 + 5.6 + 3.6) mM = 289 mOsmol/ kg

Plazma Na+ konsantrasyonlarının plazma ozmolalitesini belirlemede büyük rol oynadıkları açıkça ortadadır. Vücut Na+ dengesi ve plazma ozmolalitesi çok sıkı kontrol edilmektedir. Plazma Na+ konsantrasyonunda meydana gelen değişikliklerin, suyun plazma ozmolalitesini sağlamak amacıyla plazma içine veya dışına hareketi üzerinde büyük etkileri vardır. Plazma ozmolalitesinde meydana gelen (artan Na+ alımı, Na+ alıkonulması veya su alımı eksikliğinin neden olduğu) artışlar, ayrıca hipotalamusta bulunan ozmoreseptörlerin aktivasyonuyla ve pituiter bezin posterior kısmından antidiüretik hormon (ADH, vasopressin) sekresyonuyla da sonuçlanır (bakınız Konu D6, K4, ve K5). ADH, su reabsorbsiyonunu desteklemek ve plazma ozmolalitesinin azaltılmasına yardımcı olmak amacıyla böbrekte bulunan toplayıcı kanalların epitelial hücreleri üzerinde etkilidir. Bu olaya ait daha ayrıntılı bilgi Konu M5’te sunulmuştur. K+ dengesi vücut fonksiyonu açısından da önemlidir. Plazma K+ iyon konsantrasyonları Na+ iyonlarıyla karşılaştırıldığında düşük olsa da, ekstrasellüler K+ değerini dar bir aralıkta tutmak, sinir, iskelet kası ve kalbin fonksiyonu açısından son derece önemlidir. Renal sistem normalde K+ alımını dengelemede ve bu yüzden K+ ekskresyonunu da dengelemede çok başarılıdır. Eğer plazma K+, örnek olarak (dolaşan aldosteron hormonunun düşük düzeyde olması nedeniyle böbrekler tarafından K+ ekskresyonunun yetersiz olduğu) Addison hastalığında olduğu gibi yükselirse (hiperkalemi, kan potasyum yüksekliği), bu durum kalp kasının repolarizasyonunu daha da güçleştirebilir ve kardiak aritmilerle sonuçlanabilir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hemodialize alınmış hastalarda, beslenmede meydana gelen bir değişiklik de aynı şekilde tehlikeli olabilmektedir (örneğin, peynir ve muz özellikle K+ yönünden oldukça zengindir). Eğer plazma K+ düzeyi, örneğin diüretik ilaç tedavisinin bir yan etkisi olarak düşerse (hipokalemi, kan potasyum düşüklüğü), bu durum kas zayıflığına ve aritmilere de neden olabilir. Vücutta bulunan K+ iyonlarının yüzde doksanı hücrelerin içerisindedir. Bu yüzden intrasellüler kompartman (vücut suyunun % 67’si) vücut sıvısının geri kalanı (ekstrasellüler sıvı, lenf ve plazma) için bir K+ iyonu deposu görevi görür. Ancak ekstrasellüler sıvının elektriksel nötr (elektronötralite) durumunu sağlayabilmek için, hücrelere K+ girişi H+ iyonlarının ekstrasellüler sıvıya serbest bırakılmasıyla ilişkilendirilir ve K+ nın hücrelerden serbest bırakılması, H+ iyonlarının hücrelere girmesiyle birlikte ekstrasellüler sıvı pH düzeyinde bir artışla bağlantılıdır. Buna ilaveten midenin parietal hücrelerindekine benzer bir biçimde işleyen bir H+/K+ ATPaz aktivitesi yoluyla, nefronun distal kısımlarındaki hücrelerde K+ iyonları H+ iyonlarıyla değiş yokuş edilir (Bakınız Konu J3). Bu nedenle, K+ dengesi, asit-baz dengesiyle yakından ilişkilidir (Bakınız Konu M4). K+ azalması, vücudun hücrelerden dışarı K+ çıkarmaya teşebbüsü esnasında metabolik alkaloza neden olabilirken, vücudun H+ iyonlarını, K+ iyonlarına karşılık olarak ekstrasellüler boşluktan hücrelerin içerisine hareket ettirmeye teşebbüsü esnasında metabolik asidoz nedeniyle K+ fazlalığı ortaya çıkabilmektedir.

Ca2+ dengesi Ca2+ iyonları, tüm küçük inorganik iyonlar gibi, glomerulde serbestçe filtre edilir. Ca2+ iyonları vücutta bulunan tüm hücrelerin fonksiyonu için gereklidir fakat özellikle kemiğin mineralizasyonu (bakınız Konu C5), nörotransmitter salınımı (bakınız Konu F3) ve kas hücrelerinin kontraksiyonu (bakınız Konu I3 ve I6) için son derece önemlidir. Her gün sadece yaklaşık olarak 3 mmol Ca2+ gıdalardan absorbe edilir. Bu nedenle, glomerülde filtrelenen Ca2+ iyonlarının çoğunluğunun (360 mmol) renal tübülde reabsorbe edilmesi önemlidir. Renal tübülün pek çok bölgesinde Ca2+ iyonları, diğer iyonların yukarıda açıklanan hareket mekanizmalarına benzer biçimde, parasellüler yolla veya renal tübül hücreleri üzerinde bulunan Ca2+ kanalları sayesinde diffüzyon yoluyla hareket ederler fakat distal tübülün son kısmında epitelial hücreler luminal bir Ca2+ kanalını ve Na+/Ca2+ değiştiricileri ve bazolateral membran üzerinde bir Ca2+ ATPazı kullanırlar. Ca2+, sitoplazma içerisinde calbindin olarak bilinen Ca2+-bağlayıcı protein tarafından taşınır. Kalbindinin etkinliği, oluşumu paratiorit hormonu (PTH, bakınız Konu K7) tarafından kontrol edilen 1,24- dihidroksi vitamin D’ye bağlıdır. Böbreğin bu etkisi, serum serbest Ca2+ düzeyleri fizyolojik olarak normal kabul edilen aralığın altına düştüğünde ve artan miktarlarda PTH sekrete edildiğinde, PTH’nin serum serbest Ca2+ düzeylerini arttırıcı etkisinin bir kısmına aracılık eder. PTH ayrıca, fosfat iyonlarının proksimal kıvrımlı tübülde reabsorbsiyonunu da engeller. Bunun sonucunda PTH tarafından arttırılan kemik rezorpsiyonunun serum fosfat konsantrasyonları üzerindeki etkisini sınırlamak çabasıyla, idrarda fosfat ekskresyonunda yani boşaltımında artış gerçekleşir (bakınız Konu C5).

Taşıyıcı aracılığı ile Glukoz transportu

Glukoz, moleküler ağırlığı 180 Da, molekül yarıçapı yani molekül büyüklüğü

<0.4 nm olan yüksüz bir monosakkarit şekerdir. Bu üç özelliği (yük, ağırlık ve

boyut) glukozun glomerulde serbestçe filtrelendiği anlamına gelir. Plazma glukoz konsantrasyonları normalde 6 mM civarındadır, bu nedenle 120 ml/dak gibi bir glomerüler filtrasyon hızıyla (GFH), glukoz için filtrasyon hızı 0.72 mmol/ dak’dır. Normal renal fonksiyonla, normalde bu glukozun tamamı idrara ulaşmadan çok önce (genellikle proksimal tübülün sonuna kadar) absorbe olacaktır çünkü glukoz için taşıma maksimumu (Tm) normalde yaklaşık olarak 1.8 mmol/ dak civarındadır. Böylece, normal renal fonksiyon ve 120 ml/dak gibi bir glomerüler filtrasyon hızıyla, herhangi bir miktar glukoz idrara ulaşamadan önce, plazma glukoz düzeyleri 15 mM değerinin üzerine yükselmek zorunda kalacaktır. Diabetes mellituslu hastaların (insülin sekresyonu eksikliği veya insülin direnci nedeniyle, bakınız Konu K9) idrarlarında çoğunlukla iz, eser miktarlarda glukoz bulunmasının nedeni budur. Gün boyunca, böbreklerimiz yaklaşık olarak 1 mol filtrelenmiş glukoz reabsorbe etmek zorundadır. Bu miktar şaşırtıcı bir şekilde 180 g glukoza eşittir. Özellikle, peritübüler kılcal damarlardaki plazma glukoz konsantrasyonu glomerular filtrattaki ile aşağı yukarı aynıyken, böbreklerimiz bunu nasıl yapabilmektedir? Nefronun proksimal kısmında glukoz taşınımı, Na+ iyonlarının reabsorbsiyonuyla bağlantılıdır (Şekil 2). Proksimal tübülün epitelal hücreleri, bazolateral membranlarında aktif olarak Na+ iyonlarını dışarıya, K+ iyonlarını ise içeriye pompalayan çok sayıda Na+/K+ ATPaz pompasına sahiptir. K+ iyonları hücrenin bazolateral yüzeyini terk edebilirler ve ATPaz pompalarına sızıntılı K+ kanalları yoluyla K+ sağlamayı sürdürebilirler. Bu durum, proksimal tübül epitelyal hücresinde düşük bir Na+ iyon konsantrasyonuna neden olur. Proksimal tübül hücreleri ayrıca, luminal membranlarında çok sayıda glukoz/Na+ kotransporterlerine sahiptirler, ve bu kotransporterler glukozu proksimal tübül hücresine sürükleyebilmek için Na+ iyonlarının büyük konsantrasyon gradientini kullanırlar (glomerüler filtrat, plazmanınkine benzer biçimde, yaklaşık olarak 140 mM bir Na+ konsantrasyonuna sahip olacaktır, bakınız Konu M2). Proksimal tübül hücresine glukozun bu hareketi, Na+ konsantrasyon gradientinde depolanan enerjiyi glukozu kendi konsantrasyon gradientine karşı hareket ettirmek için kullanan bir sekonder aktif taşınma biçimidir. Böylece glukoz, bazolateral membran üzerindeki başka bir glukoz transporter proteini vasıtasıyla intrasellüler boşluktan, proksimal tübül hücreleri ile kan arasında bulunan interstitial boşluğa hareket edebilir. Amino asitlerin ve fosfatın reabsorbsiyonu başka spesifik Na+-kotransporterleri ve bazolateral transporter proteinler vasıtasıyla benzer bir işlemle gerçekleşir.

Glukoz için Tm, glukozun tübüler sıvıdan ne kadar verimli bir biçimde taşınabildiğinin bir ölçüsüdür. Hücreler daha fazla sayıda luminal yüzey glukoz/Na+ kotransporterine sahip olduklarında, Tm yüksek olacaktır fakat kotransporterlerin sayısı düşükse veya bazı hücreler oksijen veya ATP’den yoksunsa, Tm daha düşük olacaktır.

Asit-baz dengesi

Asit-baz dengesi bozukluğunun renal düzenlenmesi İnsan vücudunda bulunan asit, baz ve başlıca tamponlar için Konu E6’ya bakınız. Sellüler metabolik olaylar, karbon dioksit (CO2) ve bazı durumlarda laktik asit gibi uçucu olmayan (nonvolatil) asitlerin üretimiyle sonuçlanır (bakınız Konu B3 ve E6). Ventilasyon hızı arttırılarak CO2 akciğerlerden atılabilir (bakınız Konu E6) fakat plazma pH düzeyini 7.35 - 7.45 arasında (35-45 nM H+ konsantrasyonu) koruyabilmek için, vücudu bu diğer asitlerden temizleyebilecek başka mekanizmalar da gereklidir. Kan plazmasının asit-baz dengesi, pH ve Pco2 değişimlerini algılayabilen karotid ve aortik yapılardaki kemoreseptörler tarafından takip edilir, gözlenir (kemoreseptörler ayrıca Po2 düzeyini de gözlerler, ancak bu asit-baz dengesinin tartışıldığı bir durumda tamamen konu dışı bir durumdur). Merkezi kemoreseptörler kanın Pco2 ve Po2 düzeyini gözlerler. Pco2 yükseldiğinde veya pH düştüğünde, beyin sapında solunumla ilgili bölgeler şiddetli bir ventilasyon dürtüsü oluşturur, bu da CO2’nin dışarı atılmasına ve pH and Pco2 düzeylerinin normal aralığa getirilmesine yardımcı olur (negatif feedback). Bununla birlikte bazı asit-baz dengesizliklerinde, uçucu olmayan (nonvolatil) asitler CO2 biçimini alamazlar veya respiratuar kompensasyon yani düzenleme, telafi etme mekanizmaları yeterince güçlü değildir. Bu gibi durumlarda, H+ ve/veya HCO3 – iyonlarının uzaklaştırılması hızının böbrekler tarafından değiştirilmesi gündeme gelir (renal kompensasyon).

İdrarın asitleştirilmesi Renal kortekste üretilen glomerular filtrat plazmayla az çok izo-ozmotiktir ve aynı 7.4 pH değerine sahiptir. Üretilen ve sidik kesesinde depolanan sidik, ortalama 6.0 pH değerine sahiptir. Normal şartlar altında, böbrekler, hücresel solunum yoluyla üretilenle aynı miktarda H+ iyonu salgılarlar. Bu miktar normalde yaklaşık olarak 70 mmol/gün’dür. Eğer böbrekler 1.5 l/gün sidik üretirlerse ve sidiğin pH düzeyi 6.0 ise, o zaman sidikte sadece 1.5 μmol serbest durumdadır (çünkü pH skalası serbest H+ iyonlarının varlığına işaret eder). Vücut tarafından sidiğe salgılanan H+ iyonlarının çoğunluğu (70 mEq) titre edilebilir asit (H2PO4 -) ve amonyum (NH4

+) iyonları formunda anyonlarla birleşirler. İdrara salgılanan H+ iyonlarının çoğunluğu, renal tübülün proksimal bölgelerinde (Henle kulpunun sonuna kadar) tübüler sıvıya girerler. Proksimal kıvrımlı tübülde (PCT), H+ iyonları luminal Na+/H+ değiştirici proteini ve H+-ATPazlar tarafından tübüler sıvıya karıştırılır. Tübüler sıvı, proksimal kıvrımlı tübülün sonuna ulaşana kadar, pH düzeyi 6.7 civarına düşer (Şekil 1). Sıvı, Henle kulpunun inen koluna akarken, Henle kulpunun en alt kısmındaki HCO3 – konsantrasyonları en üst kısmındakinden daha yüksek değere ulaşana kadar su reabsorbsiyonunda artış gerçekleşir (bakınız Konu M6). Bunun sonucunda luminal pH değeri 7.4 civarına yükselir. Sıvı, Henle kulpunun çıkan kolundan yukarı akarken, tübülün epitelial hücrelerinin luminal yüzeyinde Na+/H+ değiştiricilerin faaliyetiyle asitleşir, öyle ki, distal kıvrımlı tübülün (DCT) başlangıcında tübüler sıvının pH değeri tekrar 6.7 civarına düşmüştür. Bundan başka, Henle kulpunun çıkan kolunda NH4 + iyonlarının reabsorbsiyonu için birkaç mekanizma mevcuttur. NH4 + iyonlarının ayrılması H+ iyonlarının Na+/H+ değiştirici proteinler için subtrat olarak görev yapmasını sağlar ve geriye kalan NH3, interstitial boşluktan toplayıcı kanala geçirilir. Sidiğin bundan sonraki süreçte asitleşmesi nefronun distal kısımlarında gerçekleşir. Toplayıcı kanalda α-interkalat hücreler ve β-interkalat hücreler olmak üzere iki tip interkalat hücre mevcuttur. Toplayıcı kanaldaki α-interkalat hücreler H+, β-interkalat hücreler ise HCO3 - salgılarlar. Toplayıcı kanalda α-interkalat hücreler tarafından salgılanan H+ iyonları, interstitial boşluktan duktal sıvıya yani kanal sıvısına diffüze olan NH3 ile birleşebilirler. Bu da titre edilebilir aside ilave olarak NH4 + oluşumuna neden olur.

HCO3 – boşaltımının ayarlanması Kan pH tamponlama kapasitesinin büyük kısmının korunabilmesi için, glomerulde filtrelenen HCO3 - iyonlarının neredeyse tamamı (>4000 mmol/gün) tübüler epitelial hücreler tarafından absorbe edilmelidir. Çünkü HCO3 – vücuttaki başlıca tampondur (bakınız Konu E6). Nefrondaki bazı olaylar filtrelenen HCO3 - iyonlarının geri kazanımına imkan verir fakat asidozun (kan pH<7.35) respiratör mekanizmalar tarafından düzeltilememesi durumunda, yeni HCO3 – iyonlarının oluşumu H+ iyonları üretimi ve sidiğin asitleşmesi sürecinin temel unsurudur. HCO3 - iyonlarının proksimal tübülde tübüler sıvıdan geri kazanımı için öngörülen model Şekil 2’de görülmektedir. Proksimal tübülün hücreleri içerisinde karbonik anhidraz enzimi suyu ve karbondioksiti H+ ve HCO3- iyonlarına dönüştürür. HCO3- iyonlarını şimdilik bir kenara bırakırsak, H+ iyonları, glomerulde filtrelenen Na+ iyonlarıyla epitelial hücrenin luminal yüzeyinde bulunan bir Na+/H+ değiştirici vasıtasıyla değiş tokuş edilirler (Bu aşamada tübülün lümeninde bulunmakta olan). H+ iyonları, su ve karbondioksit oluşturmak üzere filtrelenen HCO3- iyonlarıyla birleşebilirler (bu reaksiyon, epitelial hücrenin fırça kenarına bağlı olan karbonik anhidraz tarafından katalize edilir). Su, tübüler sıvı içerisinde kalır fakat karbon dioksit epitelial hücreye diffüze olabilir ve burada sellüler karbonik anhidraz yoluyla (suyla birlikte) H+ iyonlarının ve HCO3- iyonlarının oluşumu için gerekli olan substratlardan biri haline gelir. Meydana gelen HCO3- iyonları, interstitial sıvıya geri kazanılmış bir HCO3 - iyonu eklemek üzere, hücrenin bazolateral yüzeyinde bir Na+/HCO3 - kotransporteri vasıtasıyla hücreyi terk ederler. Proksimal tübülde gerçekleşen bu işlem sonucunda hiçbir yeni HCO3 - iyonu oluşmadığına dikkat edilmelidir. Filtrelenen HCO3 - iyonları karbondioksite dönüştürülür ve ortaya çıkan bu karbondioksit, sadece bazolateral membran yoluyla ayrılabilen intrasellüler HCO3 - iyonları oluşturmak için hücre tarafından kullanılır.

H+ boşaltımının ayarlanması Renal tübül hücrelerinin tübüler sıvıya çeşitli maddeler salgılayabilme yeteneğine bir örnek olarak, titre edilebilir asit (H2PO4 -) olarak H+ iyonlarının sekresyonu Şekil 3’te gösterilmiştir. Asit sekresyonu, nefronun duvarlarını oluşturan epitelial hücrelerin birçoğunun özelliğidir fakat en belirgin olduğu yerler proksimal tübül, Henle kulpunun çıkan kolu ve toplayıcı kanallardır. Tübülü kaplayan epitelial hücreler, lümene asit salgılamak için birtakım farklı yöntemler kullanırlar. Bu yöntemlerden bir tanesi Şekil 3’te gösterilmiştir. Glomerulde filtrelenen Na2HPO4 (sodyum hidrojen fosfat) nefrondan aşağıya doğru akar. Epitelial hücrelerin içerisinde, karbonik anhidraz enzimi, suyu ve karbondioksiti H+ iyonlarına ve HCO3 - iyonlarına dönüştürür. H+ iyonları, tübülersıvıda bulunan HPO4 2- iyonlarına bağlı bulunan iki Na+ iyonundan biriyle, epitelial hücrenin luminal yüzeyinde bulunan bir Na+/H+ değiştirici vasıtasıyla değiş tokuş edilirler. Ondan sonra H+ iyonu, HPO4 2- iyonlarına bağlanarak NaH2PO4 (sodyum dihidrojen fosfat) formunda (titre edilebilir asidin bir formu) idrara salgılanır. Karbonik anhidraz enziminin hücre içerisindeki aktivitesi sayesinde oluşan HCO3 - iyonları, interstitial sıvıya yeni bir HCO3 - iyonu eklemek üzere bir Na+/ HCO3 - kotransporteri vasıtasıyla bazolateral yüzeyden hücreyi terk ederler. Böylece ortalama olarak, bu olay vasıtasıyla sidiğe boşaltılan her bir H+ iyonu için, yeni bir HCO3 - iyonu interstitial sıvıya ilave edilir. Böbreklerin büyük miktarlarda asit salgılayabilmeleri için, renal tübül hücrelerinde amonyak üretiminin başlatılmış olmasının gerekli olduğu belirtilmelidir ve NH4 + iyonları oluşmuş olmalıdır çünkü HPO4 2- iyonlarının sayısı sınırlıdır.

Sıvı dengesinin hormonal kontrolü

Sıvı reabsorbsiyonuna genel bakış Ortalama 70 kg ağırlığında bir erkekte, vücut ağırlığının % 60’ını su oluşturur. Bu oran 42 kilograma eşittir. Bu vücut suyu üç ana kompartmanda bulunur. Bunlar intrasellüler boşluk, interstitial ile lenfatik sıvı ve kan plazmasıdır. Plazma suyu (3.5 l) vücut ağırlığının sadece yaklaşık olarak % 5 kadarını oluşturur. Kan hücreleri içerisinde bulunan sıvının bu ölçüme dahil edilmediği unutulmamalıdır. Ayrıca çok az miktarda bir sıvı sinovial eklemlerde ve gözlerde bulunur fakat bu miktar sıvı dengesi açısından çok nadiren önem taşır. Vücutta bulunan hücrelerin çoğunluğunun adeta içinde yüzdüğü interstitial sıvı, bir tür filtrelenmiş plazma olarak düşünülebilir. Konu D5’te de ana hatlarıyla belirtildiği gibi, Starling kuvvetleri sıvı ve elektrolit plazma ile interstitial sıvı arasında gerçekleşen sıvı ve elektrolit değiş tokuşunun miktarını belirlerler ve interstitial sıvının elektrolit kompozisyonu genellikle plazmanın elektrolit kompozisyonunu yansıtır. Proteinlerin plazma ile interstitial sıvı arasında serbestçe değiş tokuşu genellikle meydana gelen bir durum değildir. Bu yüzden interstitial sıvı, plazmayla karşılaştırıldığında, çok düşük bir protein içeriğine sahiptir. Bu nedenlerle plazma elektrolit kompozisyonunun, interstitial sıvının kompozisyonunun genellikle iyi bir göstergesi olduğu düşünülmektedir. Kan örneklerinin klinik analizleri bu olguya dayanmaktadır. Plazma Na+ iyon konsantrasyonlarının, daha geniş, ancak erişilmez durumda olan interstitial sıvı kompartımanında bulunan Na+ iyonlarının konsantrasyonunun göstergesi olduğuna inanılmaktadır. Plazma ile interstitial sıvı arasındaki bu serbest sıvı ve elektrolit değiş tokuşu, maddelerin renal tübülden kana reabsorbsiyonunda da önemlidir. Aslında maddeler doğrudan kana değil fakat epitelial hücrelerin kan tarafında interstitial boşluğa reabsorbe edilirler. Sıvı ve elektrolitlerin interstitial sıvıdan kana hareketi aynı Starling kuvvetleri tarafından yönetilir. Plazma (ve bundan dolayı kan) hacmi, kan basıncının önemli bir belirleyicisidir (bakınız Konu D5). Eğer kan hacmi artarsa, kalbe venöz dönüş de artar ve bu artışa daha yüksek kalp debisi eşlik eder. Yükselen kalp debisi, periferal direncin aynı kalması halinde, ortalama arterial kan basıncında bir artışa neden olur. Su dengesinin korunmasında sıvının renal tübülde reabsorbsiyonu çok önemlidir. Filtrelenen sıvının sadece % 98 kadarı reabsorbe edilseydi, normalde reabsorbe edilen % 99 oranıyla karşılaştırıldığında, her gün normal olarak tükettiğimizden 1.8 litre daha fazla sıvı almaya ihtiyaç duyacaktık. Bunun tam tersi de doğrudur; günde 0.9 litre daha az sıvı tüketerek, normalde reabsorbe edilen % 99 yerine filtrelenen sıvının sadece % 98 kadarını reabsorbe etmek zorunda olacaktık. Sıvı dengesinin sağlanmasının başlıca yollarından biri, plazmanın ozmolalitesinin gözlenmesidir. Bu kontrol hipotalamusun anterior kısımlarındaki özel ozmoreseptör hücreler tarafından gerçekleştirilir. Bu ozmoreseptör hücreler, sıvı alımını teşvik etmek ve ayrıca çeşitli hormonları (özellikle antidiüretik hormon, ADH) serbest bırakmak veya alıkoymak için diğer hipotalamik nöronlara sinyal verirler. Sıvı dengesinin korunmasında bir diğer yöntem kan basıncının gözlemlenmesidir. Kalp ve arterlerde bulunan baroreseptörlerin aktivasyonu da, böbrek üzerinde etkili olan hormonların sekresyonunu etkiler. Bu çeşitli hormonların plazma hacmine nasıl etki ettiklerini anlayabilmek, böbreklerin sıvı reabsorbe etmede kullandıkları normal mekanizmaları anlayabilmemize bağlıdır.

Henle kulpunun rolü Glomerülde filtrelenen sıvı ve elektrolitlerin yaklaşık olarak % 70 kadarı, Konu M3’te ana hatlarıyla belirtilen mekanizmalar vasıtasıyla proksimal kıvrımlı tübülde (PKT) reabsorbe edilirler. Sıvı alımı eksikliğinden veya terle aşırı sıvı kaybından dolayı çok az sıvının mevcut olması halinde, uriner ozmolalite 1200 mOsmol kg-1 kadar yüksek bir değerde olabilir. Böbrekler, Henle kulpunun ve vasa rektanın renal medullada diziliş ve düzeni, ve Henle kulpunun değişik kısımlarının farklı su geçirgenlikleri (permeabilite) nedeniyle oldukça konsantre sidik üretebilme yeteneğine sahiptirler. Henle kulpunun çıkan kolunda NaCl reabsorbsiyonu, Konu M3, Şekil 1’de gösterilen modele uygun gerçekleşir. Henle kulpunun çıkan kolunda su, interstitial boşluğun içine doğru solutu takip edemez çünkü kulpun bu kısmı suya karşı impermeabl yani geçirmesizdir. Henle kulpuna giren sıvının (PKT’de su reabsorbsiyonu solutu takip ettiği için) plazmayla izo-ozmotik olduğu bir hareket noktasından (Şekil 1a) başladığımızı düşünelim ve sıvının Henle kulpunun inen koluna dönem dönem eklendiğini düşünelim. NaCl, Henle kulpunun çıkan kolundan interstitial boşluğa reabsorbe edildiğinden (Şekil 1b) ve su solutu takip edemediği için, çıkan koldaki sıvı hipo-ozmolar hale gelecektir. O zaman, interstitial boşluk da hiperozmolar hale gelecektir. Çıkan koldaki sıvıdaki su interstitial sıvıyla denge sağlamak için çıkan kolu terk ettiğinde, zaman içerisinde hiperozmolar hale gelecektir. Sıvı ve solutun çıkan kola bir sonraki girişinde (Şekil 1c) daha fazla miktarda solut tübülden Henle kulpunun çıkan koluna pompalanacak, su solutu takip etmeyecek ve çıkan koldaki tübüler sıvı buna rağmen daha da hipo-ozmolar hale gelecektir (Şekil 1d ). O zaman, inen koldaki ve interstitial boşluktaki sıvı, solut konsantrasyonunu dengeleyebilmek için daha hiperozmolar hale gelecektir. Eğer bu olaylar zinciri pek çok kez tekrar edilerek sürdürülseydi, interstitial sıvının hiperozmolalitesinin derecesi ne miktarda NaCl’nin çıkan koldan aktif olarak reabsorbe edildiğine bağlı olmasına rağmen, interstitial sıvı ozmolalitesinin, medulanın iç kısımlarına gidildikçe dereceli olarak artacağı bir durum ortaya çıkabilirdi (Şekil 1e-f ). Henle kulpunda solut reabsorbsiyonunda meydana gelen varyasyonlar ve toplayıcı kanal epitelinin suyu geçirgenliğindeki (yukarıda açıklanan) varyasyonlar, sıvı ve elektrolit dengesini sağlamak için ihtiyaçlarımıza uygun hiperozmolar veya hipo-ozmolar idrar üretebildiğimiz anlamına gelmektedir. Henle kulpunun çıkan kolunun kalın kısmındaki hücrelerin luminal yüzeyinde bulunan Na+/K+/2Clkotransporteri, interstitial boşluğa pompalanan solutun başlıca kaynağını sağlar (bakınız Konu M3). Bundan dolayı, bu kotransporteri kodlayan genlerin ekspresyonunu veya trasporterin etkinliğini değiştiren faktörlerin Henle kulpundaki bu mekanizma üzerinde önemli etkileri olabilir. Vasa rektanın Henle kulpunun ‘u’ şeklindeki kıvrımlı organizasyonu, bu kan damarlarının, kulpun sadece belli bir bölgesinden geçerek dolaşmaları halinde olacağı gibi, solutu dışarı fışkırtmak yerine bu damarlarının bu ozmolar gradientini korunmasına yardımcı olmalarını sağlar.

Böylelikle kıvrımlı yapı düzeni sayesinde, inen vasa rektada içeri akan plazma tarafından toplanan solut, çıkan vasa rekta plazmasını, düşük solut konsantrasyonuna sahip bölgelerden akarken terk eder. Bu ozmotik gradientin renal korteksten medullanın daha derinine gittikçe (100 ila 1200 mOsmol/ kg arasında) ayarlanmasındaki amaç, tübüler sıvı toplayıcı kanaldan geçerek uretere doğru giderken, daha konsantre idrar üretimini mümkün kılabilmektir. Suyun tübüler sıvıdan toplayıcı kanala hareketi, aquaporin-2 adlı proteinlerden oluşan spesifik su porları vasıtasıyla meydana gelir. Toplayıcı kanal hücrelerinin hücre membranlarında çok sayıda aquaporin-2 molekülüne sahip olmaları durumunda, dolaşan ADH’nin hareketinden dolayı hiperozmolar medüller interstitial sıvının ozmotik kuvveti altında suyun tübüler sıvıyı terk etmesi daha kolay olacaktır. Bu hücrelerin luminal tarafında daha az sayıda aquaporin-2 molekülünün bulunması halinde, bu durumun tersi doğrudur. Buradan toplayıcı kanal hücrelerinin kullanımına hazır aquaporin-2 moleküllerinin sayısını değiştirerek ve hücre membranına daha çok veya daha az aquaporin molekülünü aktif olarak ekleyerek, plazma ozmolalitesine ve/veya hacmine cevap olarak değişen, sirküle eden ADH düzeylerinin doğrudan bir sonucu olarak üretilmekte olan idrarın ozmolalitesini değiştirebilmek mümkündür.

Ürenin rolü Üre insan idrarında bulunan başlıca azotlu bileşiktir ve amino asit ile pürinlerin metabolizmasından oluşur. Üre oluşumunun yolu Şekil 2’de görülmektedir. Pürin metabolizmasından ürik asit de oluşabilir fakat ürik asit, amonyak (NH3 ve NH4 + olarak) ve kreatinin normalde idrarda bulunan azot-içeren bileşiklerin <% 20 kadarını oluştururlar. Metabolizmada problemler olması durumunda, idrarda önemli miktarlarda ürik asit bulunur. Böyle şartlar altında vücutta ürik asit kristalleri oluşabilir ve bu durum gut olarak adlandırılan ağrılı bir sağlık sorununa neden olabilir. Üre böbreğin idrar konsantrasyonunu sağlayan mekanizmaları için de çok önemlidir. Ürenin bu rolünün ilk olarak ortaya konulması protein tüketimi düşük kişilerin üre üretiminin azaldığının ve maksimum konsantre idrar üretemediklerinin fark edilmesiyle olmuştur.

Üre, Şekil 3’te gösterilen bir mekanizma sayesinde toplayıcı kanaldan Henle kulpuna geri kazanılır. Üre, glomerülde serbestçe filtrelenir, ancak, PKT üreye geçirgen olduğu için, filtrat Henle kulpunun en üst noktasına ulaşana kadar filtrelenen bu ürenin yaklaşık olarak % 50 kadarı reabsorbe edilir. Henle kulpunun hücreleri tübüler sıvı distal kıvrımlı tübüle (DKT) ulaşıncaya kadar tübüler sıvıda mevcut olan üre miktarının glomerüler filtratta mevcut olan üre miktarıyla aynı olabilmesi için üre sekrete ederler. Henle kulpunun kalın kısmı ve renal tübülün, toplayıcı kanalın dış meduller kısımları da dahil olmak üzere geri kalanı üreye geçirimsizdir. Bu yüzden dış medullada çok az miktarda üre bulunur fakat toplayıcı kanalın iç meduller kısımları (ADH tarafından aktive edilen) bir üre transporteri yoluyla üreye son derece geçirgendir. Bu yüzden üre tübüler sıvıyı iç medullada terk eder ve burada meduller interstitial sıvının ozmotik potansiyeline katkıda bulunur. Böylece böbreğin idrar konsantrasyonunu sağlayan başlıca mekanizmada önemli bir rol oynar. Bu mekanizma dengeye ulaştığında toplayıcı kanalla Henle kulpu arasında geri kazanılan üre, filtrelenen miktarın yaklaşık olarak % 50’sinden fazladır. Filtrelenen miktarın % 50’si PKT’de reabsorbe edilir, % 30’u medullayı terk ederek vasa vektaya girer ve % 20’si ise idrara ekskrete edilir yani boşaltılır.

Distal kıvrımlı tübülde sıvı reabsorbsiyonu DKT, nefronda sıvı reabsorbsiyonunun gerçekleştiği bir başka bölgedir. DKT’nin epitelial hücrelerinde, bazolateral Na+/K+ ATPazları Na+ iyonlarını hücre dışına ve K+ iyonlarını ise hücre içine pompalarlar. K+ iyonları, Na+/K+ ATPazının fonksiyonunu sürdürebilmek için, K+ kanalları vasıtasıyla hücrenin bazolateral yüzeyinden dışarı geri sızabilme yeteneğine sahiptirler. Bunun neticesinde ortaya çıkan DKT hücrelerinin içerisindeki Na+ konsantrasyonundaki düşüş, Na+ iyonlarının luminal sıvıdan DKT hücrelerine girebilmeleri için bir konsantrasyon gradienti yaratır. Bu, luminal membranda bir Na+/Cl- kotransporteri tarafından desteklenen bir süreçtir. Cl- iyonları, hücreyi bazolateral yüzeyde Cl- kanalları vasıtasıyla terk edebilirler. Bu DKT NaCl transportu, suyun luminal sıvıdan interstitial boşluğa hareketini kolaylaştırır. DKT’nin suya permeabilitesi düşüktür ve bu nedenle DKT’de bulunan sıvının ozmolalitesi düşük kalabilir. Buna karşın, DKT’de NaCl transportunu etkileyen herhangi bir faktör sıvı reabsorbsiyonu üzerinde bir takım sınırlı etkilere sahip olabilir.

Sıvı dengesi üzerindeki hormonal etkiler Böbrekte sıvı dengesinin düzenlenmesiyle ilgisi bulunan başlıca üç hormon vardır.

Bu hormonlar antidiüretik hormon (ADH), aldosteron ve atrial natriuretik

peptittir (ANP). Bu hormonların üçü de sıvı reabsorbsiyonunu değiştirmek üzere renal tübülün çeşitli kısımlarına etki ederler. ADH, kan damarlarının direncini arttırıcı etkisinden dolayı vasopressin olarak da bilinir. ADH, adından da anlaşılacağı gibi, sıvının böbrek tarafından absorbsiyonunu destekler. ADH, supraoptik çekirdeklerden ve paraventriküler çekirdeklerden infundibulum yoluyla posterior pituitere uzanan nöronal uzantılardan salınan bir hipotalamik peptid hormonudur (bakınız Konu K4 ve K5). Dolaşımdaki ADH düzeyleri normalde düşüktür fakat hipotalamusta bulunan ozmoreseptör hücreler aktive edildiğinde artan plazma ozmolalitesi, sirküle eden ADH düzeyini yükseltir. Yaklaşık olarak 280 mOsmol/kg olan normal plazma ozmolalitesinin üzerinde plazma ozmolalitesi ile ADH sekresyonu arasında tam bir doğrusal ilişki vardır. ADH’nin en önemli etkisi böbrek toplayıcı kanalın epitelial hücreleri üzerindedir. ADH, luminal membrana aquaporin-2 hareketini arttırmak ve aquaporin-2 gen ekspresyonunu arttırmak için bu hücrelere etki eder. Yukarıda da ana hatlarıyla belirtildiği gibi, bu yolla toplayıcı kanalın suya permeabilitesini arttırmak, Henle kulpunun yarattığı yüksek medullar ozmolalitenin konsantre edici etkisini destekler. Bu durum su reabsorbsiyonunda artışla ve konsantre idrarla sonuçlanır. Normal şartlar altında su reabsorbsiyonundaki bu artışın, ADH salımını stimule eden plazma ozmolalitesindeki ilk artışı düzeltmesi beklenir. ADH ayrıca iç meduller toplayıcı kanalın hücrelerinde bulunan üre taşıyıcı molekülleri aktive eder, böylelikle medulladaki ozmotik potansiyeli artırır. İnfundibulum veya posterior pituiterden (bakınız Konu K4) herhangi birinin hasar gördüğü diabetes insipidus hastalığında, dolaşımdaki ADH düzeyi son derece düşüktür. Pek doğal olarak, bu durum bol miktarlarda seyreltik idrar üretimine (poliüri, 5-20 l/gün) ve beraberinde bu sıvı kaybı düzeyini dengelemek amacıyla aşırı su içmeye (polidipsi) neden olur. Aldosteron vücuttaki adrenal korteksten salınan başlıca mineralokortikoittir (bakınız Konu K8). Aldosteronun sekresyonu kısmen, renin-anjiotensinaldosteron sisteminin (Şekil 4) hormonlardan biri olan anjiotensin II tarafından kontrol edilir. Renin, iki uyarıcıya cevap olarak glomerüler afferent arteriolün duvarında bulunan hücrelerden salınan bir enzimdir. Bu uyarıcılar azalan böbrek

perfüzyon basıncı ve azalan glomerular filtrasyon hızıdır (Na+ iyonlarının

DKT’ye geçişindeki azalmayla hissedilir) . Bu tür değişiklikler, periferal dirençte bir düşüş veya dolaşım hacminde bir düşüşün neden olduğu kan basıncındaki bir azalma sonucu ortaya çıkabilir. Glomerul ile DKT arasındaki etkileşim, nefronun bu bölgesinin jukstaglomerular apparat olarak adlandırılmasına neden olmuştur. Renin, (karaciğer tarafından üretilen) anjiotensinojeni anjiyotensin I’e dönüştürmek üzere kan dolaşımına etki eden bir küçük peptid enzimidir. Anjiotensin I inaktiftir fakat anjiotensin-dönüştürücü enzimin (ACE) faaliyetiyleaktif bir form olan anjiotensin II’ye dönüştürülebilir. ACE vücudun her tarafında çeşitli bölgelerde bulunur fakat akciğerlerin vasküler endotelial hücrelerinde yüksek düzeylerde mevcuttur.

Anjiotensin II’nin, spesifik anjiotensin II reseptörlerinin aracılık ettiği dört önemli etkisi vardır: arteriolleri daraltır, ADH salımını destekler, adrenal korteksten aldosteron salımını stimule ederek artırır ve hipotalamusun etkisi ile su içmeyi artırır. Bu etkilerin dördü de kan basıncını ve/veya kan hacmini arttırma girişimiyle uyumludur. Aldosteron, toplayıcı kanalın ana hücrelerinde bazolateral Na+/K+ ATPazlarının aktivitesini artırır ve ayrıca bu hücrelerde luminal Na+ ve K+ kanallarının açık olma ihtimalini de artırır. Bu, tübüler sıvıdan Na+ reabsorbsiyonunda artışa ve tübüler sıvıya K+ sekresyonunda artışa neden olur. İnterstitial boşluğa taşınan solut miktarındaki artış, ADH sekresyonunda bir artışla birlikte, daha konsantre idrar üretimiyle ve plazma hacminde bir artışla sonuçlanabilir. Böbrekte sıvı dengesinin düzenlenmesiyle ilişkili bir diğer hormon olan atrial natriüretik peptid (ANP), gerilmeye cevap olarak kalbin atriumlarından salınır. Bu hormon, Na+ reabsorbsiyonunu azaltmak için böbreğe etki eder. Daha fazla miktarda Na+ idrara ekskrete edildiğinde, onu su takip eder. Bu nedenle, ANP hem natriüreze hem de diüreze neden olabilir ve kan hacminin genişlemesini azaltabilir veya sınırlayabilir. ANP ayrıca renin, aldesteron ve ADH sekresyonu üzerinde negatif etkilere de sahiptir.

Diüretik ilaçlar Sıvı dengesi, kan hacmi ve kan basıncı arasındaki yakın ilişki göz önünde bulundurularak diüretik etkilere sahip bir takım ilaçlar, hipertansiyon ve ödemin tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, furosemid (furosemide) gibi Henle kulpuna etki eden diüretikler, bendroflumetiazid (bendroflumethiazide) gibi tiazid diüretikler, spironolakton (spironolactone) gibi aldosteron reseptör antagonistleri, asetazolamid (acetazolamide) gibi karbonik anhidraz inhibitörleri, ve izosorbid (isosorbide) ve mannitol gibi ozmotik diüretiklerdir. Furosemid, Henle kulpunun kalın çıkan kolundaki hücrelerde, idrarın konsantrasyonda çok önemi olan Na+/K+/2Cl- kotransporterlerinin aktivitesini bloke eder. Bu durum idrarla sıvı kaybını artırır. Bendroflumetiazid, DKT’nin epitelial hücreleri üzerinde Na+/Cl- kotransporterini bloke eder ve bundan dolayı furosemidle karşılaştırıldığında daha az etkili bir diüretiktir. Çünkü sadece az bir miktar filtrelenmiş sıvı DKT’de reabsorbe edilir. Bu diüretiklerin olası bir ters etkisi, idrarda K+ kaybını desteklemeleridir. Bu da bazı durumlarda hipokalemiye yol açabilimektedir. Bu etki, K+ değiş tokuşunun gerçekleştiği aldosterona duyarlı bölgeye artan Na+ sunumu yüzünden ve K+’un fazla su yüzünden uzaklaşmasına yol açan artan tübüler akış hızı nedeniyle ortaya çıkar.

Spironolakton, aldosteronun (mineralokortikoid) reseptörleri üzerindeki aktiviteyi bloke ederek aldosteronun idrar konsantre edici etkilerini önler. Spironolakton ve diğer mineralokortikoid reseptör antagonistleri, K+ tutucu diüretikler olarak bilinirler ve bazı durumlarda furosemid gibi diüretiklere tercih edilirler. Asetazolamid, başlıca etkinliği HCO3 - iyonlarının PKT’de reabsorbsiyonunu sağlamak olan (bakınız Konu M4) karbonik anhidraz enziminin aktivitesini bloke eder. Bu durum, HCO3 - kayıplarını artırır (su takip eder) ve diüreze ve bazı durumlarda metabolik asidoza neden olur. Klinik olarak nadiren kullanılırlar. Çünkü burada bahsedilen diğer ilaçların aksine, etkili tek-ajan diüretikler değildirler. Spesifik bir moleküler faaliyeti bulunmayan bir diğer grup madde de izosorbid ve mannitol gibi ozmotik diüretiklerdir. Bu maddeler glomerulda serbestçe filtrelenir fakat renal tübül tarafından önemli derecede reabsorbe edilmezler. Bu yüzden ozmotik güç sayesinde suyun tübüler sıvı içerisinde tutulmasına yardımcıolurlar ve diürezi etkileyebilirler.